Linzagoliks – nowa era terapii antagonistami GnRH w leczeniu mięśniaków macicy i endometriozy

Tradycyjne leczenie hormonalne ma ograniczenia zarówno w skuteczności, jak i profilach działań niepożądanych. Dlatego szukano kolejnych rozwiązań. Najnowszą grupą leków stosowanych w chorobach estrogenozależnych są analogi gonadoliberyny (GnRH) prowadzące w mechanizmie modulowania osi podwzgórze-przysadka-gonada do supresji funkcji endokrynnej jajnika. W 2022 r. został zarejestrowany nowy antagonista GnRH - linzagoliks.

Linzagoliks jest doustnym, niepeptydowym antagonistą receptora GnRH wskazanym do leczenia umiarkowanie nasilonych do ciężkich objawów mięśniaków macicy oraz do leczenia objawowego endometriozy u kobiet z wcześniejszą medyczną lub chirurgiczną terapią endometriozy w wywiadzie. Bezpośrednio i odwracalnie hamuje wydzielanie gonadotropin, co szybko obniża stężenie estrogenów i progesteronu, ograniczając wzrost mięśniaków i aktywność ektopowego endometrium [1].

Umożliwia szybkie zahamowanie wydzielania w osi podwzgórze–przysadka–jajnik, a dzięki możliwości zastosowania w dawkach z częściowym lub pełnym zahamowaniem funkcji jajników – umożliwia spersonalizowaną terapię.

W badaniach klinicznych udowodniono, że linzagoliks skutecznie redukuje obfite krwawienia miesiączkowe (najczęściej towarzyszące mięśniakom) oraz łagodzi bóle menstruacyjne i pozamiesiączkowe związane z endometriozą. Daje możliwość wyboru hormonalnej terapii uzupełniającej (ang. add-back therapy, ABT) i wykazuje skuteczność w redukcji objawów w mięśniakach macicy często przy braku konieczności suplementacji hormonalnej w przypadku stosowania niższej dawki. Nowa formuła leczenia umożliwia terapię ciągłą przez okres dłuższy niż 6 miesięcy (z odpowiednimi środkami zapobiegającymi spadkowi gęstości kości) [1].

Mechanizm działania

Linzagoliks łączy się z miejscem wiążącym GnRH, blokując fizjologiczny mechanizm uwalniania gonadotropin i prowadząc do szybkiego spadku stężeń gonadotropin (FSH, LH) oraz stężeń estradiolu i progesteronu. Efekt ten jest zależny od dawki: niższe dawki (100 mg) powodują częściowe zahamowanie, natomiast wyższe (200 mg) pełne zahamowanie steroidogenezy. Unikatową cechą linzagoliksu jest możliwość stosowania dawki 100 mg bez jednoczesnej terapii hormonalnej („add-back”) u pacjentek, które nie mogą lub nie chcą przyjmować dodatkowych hormonów [1, 2].

Poprzez selektywne blokowanie receptorów GnRH w przysadce prowadzi do zmniejszenia wydzielania gonadotropin (FSH i LH), co skutkuje obniżeniem produkcji estrogenów w jajnikach. Nie powoduje występowania fazy „flare-up”, czyli przejściowego zwiększenia gonadotropin i estrogenów, co umożliwia szybszy efekt zahamowania osi jajnikowej. Dzięki dawkowaniu umożliwiającemu częściowe lub pełne zahamowanie funkcji jajników (np. przy niższych dawkach zachowanie estrogenów na poziomie ok. 30-50 pg/ml, przy wyższych dawkach pełna supresja <20 pg/ml), możliwa jest personalizacja leczenia w zależności od celu terapii [3].

W kontekście mięśniaków macicy zahamowanie produkcji estrogenów prowadzi do zmniejszenia objawów – w tym nadmiernego krwawienia miesięcznego – oraz redukcji objętości mięśniaków i macicy. W endometriozie natomiast ograniczenie stymulacji estrogenowej ognisk endometrialnych prowadzi do zmniejszenia bólu i poprawy jakości życia [4].

Farmakokinetyka linzagoliksu umożliwia prostą terapię doustną raz na dobę. Preparat ma wysoką biodostępność i niski współczynnik dystrybucji, co skutkuje małą zmiennością międzyosobniczą stężeń. Ulega liniowej kinetyce, bez istotnej kumulacji po długotrwałym podawaniu. Okres półtrwania wynosi około 14–15 godzin, co pozwala na komfortowe dawkowanie raz na dobę. Linzagoliks nie wykazuje istotnych interakcji pokarmowych ani nie wchodzi w duże interakcje metaboliczne z CYP450 [5].

Farmakodynamiką właściwą jest natychmiastowy spadek estradiolu i progesteronu po włączeniu leczenia, bez początkowej fazy pobudzenia. Po zakończeniu terapii zahamowanie hormonalne szybko ustępuje, a cykle hormonalne zwykle powracają w ciągu kilku dni. W rezultacie linzagoliks odznacza się skutecznym zmniejszeniem objawów estrogeno- i progesteronozależnych (mięśniaków i ognisk endometriozy) przy relatywnie szybkim odwróceniu działania po odstawieniu leku [1, 2].

Mięśniaki macicy – badania PRIMROSE 1 i PRIMROSE 2

Donnez i wsp. opublikowali wyniki badań, które były prowadzone w okresie od maja 2017 r. do października 2020 r. W badaniu PRIMROSE 1 wzięło udział 511 kobiet, a w badaniu PRIMROSE 2 – 501. Badania były identycznymi, 52-tygodniowymi, randomizowanymi, równoległymi, podwójnie zaślepionymi, kontrolowanymi placebo badaniami fazy 3 przeprowadzonymi w klinikach w USA (PRIMROSE 1) oraz Europie i USA (PRIMROSE 2).

Pacjentki losowano do grupy otrzymującej linzagoliks 100 mg lub 200 mg doustnie raz na dobę, z lub bez standardowej terapii add-back (1 mg estradiolu + 0,5 mg octanu noretysteronu) lub placebo. Głównym punktem końcowym była odpowiedź kliniczna po 24 tygodniach definiowana jako objętość krwi utraconej podczas miesiączki ≤80 ml oraz co najmniej 50-procentowa redukcja tej objętości względem wartości wyjściowej.

Wyniki wykazały znaczną korzyść ze stosowania linzagoliksu w porównaniu do placebo. W obu badaniach odsetek pacjentek, u których osiągnięto odpowiedź kliniczną, był istotnie wyższy w grupach leczonych linzagoliksem: w PRIMROSE 1 wartości te wynosiły 56–75 proc. w grupach aktywnych (dla 100 mg bez/z ABT oraz 200 mg bez/z ABT), wobec 35 proc. w grupie placebo. W PRIMROSE 2 odsetki te wynosiły 56–94 proc. (skrajnie 56 proc. dla 100 mg bez ABT vs 93,9 proc. dla 200 mg + ABT) przy zaledwie 29 proc. w grupie kontrolnej. Do znaczącej poprawy doszło również we wtórnych punktach końcowych, takich jak wzrost poziomu hemoglobiny, redukcja objętości macicy i mięśniaków oraz poprawa jakości życia. Najwyższa skuteczność obserwowana była zwykle przy dawce 200 mg z terapią add-back (ABT) (odpowiedź u prawie 94 proc. kobiet w PRIMROSE 2) – co wskazuje na pełne zahamowanie produkcji estrogenów. W grupach z dawką 100 mg (częściowa supresja) odsetek odpowiedzi pozostawał wyraźnie wyższy niż w placebo, co potwierdza kliniczną przydatność także niższej dawki, co może być istotne dla pacjentek, które nie mogą lub nie chcą stosować terapii hormonalnej. Leczenie okazało się skuteczne w obserwacji 52-tygodniowej, a po 6-miesięcznym odstawieniu obserwowano częściowy powrót objawów (co podkreśla konieczność ciągłej terapii przy długofalowym wskazaniu) [1]. Dla grupy europejskich pacjentek szczególnie istotne jest badanie PRIMROSE 2, gdyż zostało ono wykonane na pacjentkach pochodzenia europejskiego. W przypadku badania PRIMROSE 1 były to pacjentki o różnym kolorze skóry – głównie Afroamerykanki.

W najnowszym badaniu opublikowanym pod koniec 2025 roku Donnez i wsp. [12], obejmującym przedłużoną obserwację oraz fazę odstawienia leczenia w ramach programów PRIMROSE 1 i PRIMROSE 2, potwierdzono długoterminową skuteczność oraz korzystny profil bezpieczeństwa linzagoliksu u kobiet z objawowymi mięśniakami macicy. Autorzy wykazali, że podczas leczenia trwającego do 52 tygodni utrzymywała się skuteczna kontrola obfitych krwawień miesiączkowych oraz trwała poprawa jakości życia pacjentek, zarówno w monoterapii linzagoliksem, jak i w schematach z hormonalną terapią add-back.

Zastosowanie terapii add-back istotnie ograniczało objawy hipoestrogenizmu oraz zmniejszało ryzyko ubytku gęstości mineralnej kości, bez obniżenia skuteczności klinicznej leczenia. W fazie po odstawieniu leku obserwowano stopniowy i przewidywalny powrót czynności osi podwzgórze–przysadka–jajnik oraz nawrót krwawień miesiączkowych, co potwierdza odwracalny charakter działania linzagoliksu i brak trwałych zaburzeń hormonalnych. Wyniki tej analizy wzmacniają pozycję linzagoliksu jako skutecznej i elastycznej opcji długoterminowego leczenia farmakologicznego mięśniaków macicy, umożliwiającej indywidualizację terapii pod względem dawki oraz konieczności stosowania terapii add-back [12].

Endometrioza – badania EDELWEISS

Badania z programu EDELWEISS (wykonano kilka serii tego badania) oceniały skuteczność linzagoliksu w leczeniu bólu towarzyszącego endometriozie. W fazie 3 przeprowadzono prospektywne, podwójnie ślepe badania kontrolowane placebo. Kluczowym było badanie EDELWEISS 3 (486 kobiet, 3 miesiące leczenia) – kombinacja 75 mg bez add-back, 200 mg z add-back (estradiol 1 mg + octan noretysteronu 0,5 mg) oraz placebo. Głównymi końcowymi wskaźnikami były redukcja bólu miesiączkowego (dysmenorrhea) oraz bólu niezwiązanego z miesiączką.

Wyniki potwierdziły znaczną skuteczność przy wyższej dawce z terapią uzupełniającą: linzagoliks 200 mg + ABT istotnie redukował zarówno ból miesiączkowy, jak i ból niezwiązany z miesiączką. Odsetek pacjentek, które odpowiedziały na leczenie bólu miesiączkowego, wyniósł 72,9 proc. w grupie 200 mg + ABT wobec 23,5 proc. w grupie placebo (p<0,001). Dla bólu niezwiązanego z miesiączką odsetki wyniosły odpowiednio 47,3 proc. vs 30,9 proc. (p=0,007). W grupie 75 mg bez add-back obserwowano istotną redukcję tylko bólu miesiączkowego (44,0 proc. vs 23,5 proc. placebo, p<0,001), natomiast poprawa w NMPP (ang. non-menstrual pelvic pain) nie osiągnęła istotności (trend 42 proc. vs 30 proc., p≈0,28). Wynika z tego, że 75 mg daje umiarkowaną supresję estrogenu wystarczającą do łagodzenia dysmenorrhea, ale 200 mg (pełna supresja) jest konieczna do uzyskania efektu także w przewlekłym bólu niezwiązanym z miesiączką. Wcześniejsze fazy badania (EDELWEISS 1 i 2) potwierdziły bezpieczeństwo i dobrą tolerancję obu dawek oraz mechanizm działania poprzez różny poziom supresji hormonalnej [6]. Podsumowując, program EDELWEISS wykazał, że linzagoliks skutecznie zmniejsza objawy bólowe w endometriozie, zwłaszcza w dawce 200 mg z równolegle stosowaną terapią add-back. Potwierdził też zasadność stosowania terapii uzupełniającej w celu ograniczenia skutków hipoestrogenizmu, gdyż w grupie 200 mg bez ABT pojawił się silniejszy profil działań niepożądanych (objawy menopauzalne, spadek BMD) [6].

Inni antagoniści GnRH

Oprócz linzagoliksu są zarejestrowane jeszcze dwie substancje, które mogą być podawane doustnie i są antagonistami GnRH: elagoliks, relugoliks.

W rekomendacjach Polskiego Towarzystwa Ginekologów i Położników dotyczących postępowania u kobiet z endometriozą [7] czytamy, że próby kliniczne dowodzą skuteczności antagonistów GnRH takich jak elagoliks, relugoliks i linzagoliks w łagodzeniu dolegliwości bólowych u pacjentek z endometriozą [8, 9].

ESHRE w swoim stanowisku z roku 2022 zaleca stosowanie antagonistów GnRH w łagodzeniu bólu związanego z endometriozą jako drugą linię farmakoterapii w przypadku, kiedy terapia estrogenowo-progestagenowa lub progestagenowa okaże się nieskuteczna.

Elagoliks został zarejestrowany w USA do leczenia endometriozy w dwóch dawkach terapeutycznych 150 i 200 mg. Wyższe dawki antagonistów GnRH lepiej zwalczają ból związany z endometriozą, ale wiążą się z częstszymi działaniami niepożądanymi o profilu porównywalnym z agonistami GnRH [9].

Relugoliks podawany doustnie w dawce 10, 20 i 40 mg łagodzi ból związany z endometriozą w sposób zależny od dawki. Relugoliks przyjmowany doustnie (antagonista GnRH 40 mg + estradiol 1 mg + octan noretysteronu 0,5 mg) stosowany przez 24 tygodnie był bardziej skuteczny niż placebo w łagodzeniu bólu związanego z endometriozą, przy niskim odsetku działań niepożądanych [9, 10].

Profil bezpieczeństwa i działania niepożądane

Linzagoliks jest ogólnie dobrze tolerowany. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi w badaniach PRIMROSE były uderzenia gorąca (szczególnie w grupach z wyższą dawką) oraz bóle głowy. W Lancet doniesiono, że u ~35 proc. kobiet przyjmujących 200 mg bez add-back wystąpiły uderzenia gorąca (dla 200 mg + ABT – tylko 17 proc.). Przy 100 mg wartość ta wynosiła około 21–29 proc. Ponadto zgłaszane działania niepożądane to: bóle głowy i krwawienia z pochwy [2]. Działania niepożądane związane z obniżeniem estrogenów obejmowały też suchość pochwy, zaburzenia nastroju i bóle mięśni – rzadziej, zwłaszcza przy stosowaniu terapii add-back [1, 2].

Toksyczność wątroby była niska – nie obserwowano znaczących wzrostów transaminaz poza nielicznymi przypadkami jednostek obserwowanych w grupach 200 mg. Nie stwierdzono poważniejszych interakcji lekowych. Ze względu na mechanizm działania, linzagoliks jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży lub karmiących (teratogenny brak estrogenu). Z danych z badań wynika, że nie jest rakotwórczy ani mutagenny.

Szczególną uwagę poświęcono zmianom gęstości mineralnej kości (BMD). Wpływ na BMD zależy od dawki i czasu trwania terapii. Celem złagodzenia efektu agonistów GnRH na gęstość kości stosuje się jednocześnie tak zwaną terapię add-back, w skład której mogą wchodzić: progestageny (w badaniach stosowano octan noretysteronu), estradiol z progestagenem, selektywne modulatory receptora estrogenowego (SERM), bisfosfoniany lub testosteron. W badaniach PRIMROSE stwierdzono istotne, ale w większości odwracalne spadki BMD u pacjentek leczonych 200 mg w monoterapii. Po 6 miesiącach leczenia 200 mg bez add-back ~55 proc. kobiet miało >3 proc. ubytek BMD w odcinku lędźwiowym (względem wartości początkowej). Włączenie ABT ograniczało te spadki (26 proc. miało >3 proc. utraty przy 200 mg+ABT). Po przerwaniu leczenia obserwowano częściowy powrót wartości BMD. Te wyniki pokazują, że ryzyko osteoporozy można ograniczyć przez stosowanie add-back i skrócenie lub modyfikację leczenia [6]. Z punktu widzenia bezpieczeństwa, konieczne jest więc monitorowanie BMD – zaleca się badanie densytometryczne przed terapią u kobiet z czynnikami ryzyka osteoporozy, a następnie powtórne po 1 roku leczenia (i co roku u kontynuujących, zwłaszcza przy dawce 100 mg; przy pełnej terapii hormonalnej częstotliwość ustala lekarz). Dodanie terapii uzupełniającej hormonalnej jest rekomendowane w celu zapobiegania utracie masy kostnej i objawom hipoestrogenizmu [7]. Stwierdzono bowiem, że estrogen/progestagen mogą niemal całkowicie zapobiegać utracie BMD bez zmniejszania skuteczności w kontrolowaniu objawów [7].

Praktyczne zalecenia kliniczne

Kwalifikacja pacjentek: Lek jest wskazany u dorosłych kobiet w wieku rozrodczym do leczenia umiarkowanie nasilonych do ciężkich objawów mięśniaków macicy lub do leczenia objawowego endometriozy u kobiet z wcześniejszą medyczną lub chirurgiczną terapią endometriozy w wywiadzie. Przed rozpoczęciem terapii należy bezwzględnie wykluczyć ciążę. Przydatne jest także oznaczenie poziomu estrogenu na początku terapii (choć nie zawsze wymagane) oraz ocena gęstości kości w grupie ryzyka (np. osteopenia, wcześniejsze złamania, długotrwały wcześniej stosowany antagonista GnRH). Pacjentki z potwierdzoną osteoporozą mają przeciwwskazanie do stosowania terapii linzagoliksem.

Rozpoczęcie terapii: Zaleca się rozpocząć leczenie w pierwszym tygodniu cyklu menstruacyjnego i przyjmować lek codziennie, w sposób ciągły [2]. W leczeniu mięśniaków można zastosować dwie strategie dawki: (1) 200 mg raz dziennie + terapia add-back – zalecana głównie do długoterminowego stosowania (pełna supresja); (2) 100 mg raz dziennie – u pacjentek, które nie tolerują lub nie chcą stosować terapii hormonalnej (ABT) (częściowa supresja); 100 mg bez ABT można stosować przez czas dłuższy, a 200 mg bez ABT do 6 miesięcy [11]. Po 6 miesiącach leczenia 200 mg bez ABT zaleca się przejście na dawkę 100 mg lub włączenie terapii hormonalnej ze względu na potencjalną utratę masy kostnej. W terapii endometriozy obecnie stosuje się dawkę 200 mg + ABT, co potwierdzają protokoły badań klinicznych.

Monitorowanie leczenia: Co kilka miesięcy należy oceniać efekty leczenia (objawy, HMB – obfite krwawienia miesiączkowe, ból) oraz tolerancję. Zaleca się okresowe badania krwi (morfologia, płytki, hepatogram). Po roku leczenia lub wcześniej u kobiet z czynnikiem ryzyka – należy wykonać badanie DXA w celu oceny BMD. Kontrola masy ciała i monitorowanie ewentualnych objawów nastrojowych lub metabolicznych jest wskazane, choć zaburzenia te nie występowały często w badaniach. W razie wystąpienia uderzeń gorąca lub innych objawów hipoestrogennych można rozważyć włączenie add-back (jeśli wcześniej nie była stosowana) lub przejście na niższą dawkę. Czas trwania terapii: W mięśniakach macicy, zależnie od celu leczenia można stosować terapię krótkoterminową dawką 200 mg z ABT lub bez ABT lub terapię długoterminową powyżej 6 miesięcy, szczególnie gdy pacjentka nie planuje operacji lub czeka na menopauzę. W endometriozie zwyczajowa długość leczenia to 3–6 miesięcy, z możliwością przedłużenia, jeżeli objawy na to wskazują i ryzyko utraty BMD jest kontrolowane przez terapię hormonalną estrogenowo-progestagenową. Po odstawieniu linzagoliksu (Yselty) może nastąpić stopniowy powrót objawów (narastanie krwawień, ból), co wymaga dalszej obserwacji i ewentualnego planowania leczenia chirurgicznego lub hormonalnego. Działania niepożądane – profil i postępowanie: Przed włączeniem leczenia należy poinformować pacjentkę o możliwości wystąpienia objawów menopauzalnych takich jak uderzenia gorąca, bóle głowy, suchość śluzówek i zmiany nastroju. W razie uporczywych objawów zaleca się dodanie terapii estrogenowo-progestagenowej (estradiol + progestagen) jako terapii add-back. Aby ograniczyć ryzyko utraty kości, poza terapią add-back powinno się dbać o suplementację wapnia i witaminy D oraz czynniki stylu życia (aktywność fizyczna, unikanie palenia).

Autor:

lek. Jacek Tulimowski

Specjalista ginekologii i położnictwa, ultrasonolog. Przez wiele lat związany z Kliniką Nowotworów Narządów Płciowych Kobiecych Centrum Onkologii w Warszawie.

Zobacz wszystkie artykuły autora

Publikacja

Artykuł opublikowany w numerze 5/2026 magazynu Nowy Gabinet Ginekologiczny

Materiał pochodzi z wydania czasopisma dla lekarzy, poświęconego aktualnym zagadnieniom klinicznym i organizacyjnym w praktyce ginekologicznej i położniczej.

Zobacz pełny spis treści Zamów newsletter