Doustne leki: nowa nadzieja w walce z SARS-CoV-2 - Nirmatrelwir/rytonawir (Paxlovid)

Strona 3 z 4

 

Leki na SARS-CoV-2 - Nirmatrelwir/rytonawir (Paxlovid)

 

Wraz z postępem badań nad celowanymi lekami przeciwko SARS-CoV-2 firma Pfizer ogłosiła odkrycie nowego, specyficznego inhibitora wirusowej proteazy. Celem tego leku jest proteaza M^pro koronawirusa, a więc strategia jego działania jest zupełnie inna niż remdesiwiru czy molnupirawiru. Preparat ten ma być sprzedawany pod nazwą handlową Paxlovid, a w jego skład ma wchodzić nirmatrelwir (PF-07321332) jako substancja czynna (Ryc. 2) i mała dawka rytonawiru, w celu spowolnienia metabolizmu wątrobowego (20). Rytonawir został opatentowany w 1989 roku i wprowadzony do użycia w roku 1996. Tak więc jest dostępny w aptekach od ponad 25 lat i jest z powodzeniem stosowany w leczeniu pacjentów zakażonych HIV. Zalicza się go do grupy inhibitorów proteazy HIV, co oznacza, że hamuje on aktywność tego konkretnego enzymu wirusa, niezbędnego do tego, aby HIV mógł tworzyć swoje kopie potomne. Jednak rytonawir ma jeszcze jedną ciekawą cechę. Odkryto bowiem, że świetnie się sprawdza jako „wzmacniacz” innych leków. Pomaga zwiększyć wchłanianie innych inhibitorów proteazy, głównie poprzez hamowanie enzymów jelitowych, które mogłyby degradować tę klasę leków. Poza tym, hamuje również aktywność enzymów wątrobowych, które rozkładają inhibitory proteaz (21). W rezultacie rytonawir powoduje przedłużone i wysokie poziomy innych inhibitorów proteaz we krwi pacjenta, umożliwiając przyjmowanie kombinacji rytonawir-inhibitor proteazy tylko raz lub dwa razy dziennie. Z kolei nirmatrelwir jest peptydomimetykiem naśladującym glutaminę, o grupie pirolidonowej w domenie P1 i grupie cyjanowej w domenie P1’, które są odpowiednio komplementarne do domen S1 i S1’ proteazy M^pro SARS-CoV-2. Grupy cyjanowe remdesiwiru i nirmatrelwiru są kluczem do mechanizmów ich działania, hamują one jednak replikację koronawirusa na zupełnie różnych etapach. W cząsteczce remdesiwiru grupa cyjanowa blokuje funkcjonowanie wirusowej RNA-zależnej RNA-polimerazy (RdRp), podczas gdy w nirmatrelwirze grupa cyjanowa tworzy tioimidanowe połączenie z cysteiną w proteazie M^pro, skutecznie działając jako inhibitor kowalencyjny (20).

Skuteczność nirmatrelwiru przeciwko SARS-CoV-2 w warunkach in vitro i in vivo, jak również jego profile farmakokinetyczne, zostały potwierdzone w badaniach klinicznych (22). Podobnie jak molnupirawir, Paxlovid jest również formułowany do podawania doustnego, co znacząco ma ułatwić jego stosowanie ambulatoryjne (23). Wstępne wyniki oceny badań klinicznych fazy II-III Paxlovidu na grupie 1219 pacjentów pozwoliły na stwierdzenie, że lek ten zmniejszał o 89% ryzyko hospitalizacji i śmiertelności u pacjentów z łagodnymi postaciami COVID-19 po przyjęciu go w ciągu trzech dni od wystąpienia objawów zakażenia (24). W związku z tym Paxlovid otrzymał również warunkowe dopuszczenie do obrotu przez FDA w dniu 22 grudnia 2021 do stosowania w przypadkach łagodnej lub umiarkowanej choroby koronawirusowej u pacjentów w wieku co najmniej 12 lat (25). W świetle wszystkich dostępnych obecnie danych klinicznych Paxlovid może więc stanowić najbardziej obiecującą opcję terapeutyczną zakażeń SARS-CoV-2. W przeciwieństwie do analogów nukleozydów, inhibitory proteaz mają bowiem bardziej specyficzne interakcje z ich punktami uchwytu, co zawęża ich aktywność przeciwwirusową i ryzyko interakcji w organizmie pacjenta (26).

Dla kogo ma być przeznaczony ten lek? Producent zakłada, że powinni go otrzymywać tylko ci pacjenci, którzy z powodu współistnienia innych chorób są szczególnie narażeni na ciężki przebieg i zgon w wyniku COVID-19. Wydawać by się mogło, że to niewielka grupasądząc jednak po wielkości zamówień już złożonych przez niektóre kraje, to zdecydowanie nie będzie to lek rzadko przepisywany. Wielka Brytania w pierwszym „rzucie” zamówiła 250 tysięcy opakowań, a USA 10 milionów opakowań. Paxlovid musi być podany najpóźniej w ciągu 5 dni od wystąpienia pierwszych objawów choroby. Zalecana dawka leku to 300 mg (dwie tabletki po 150 mg) nirmatrelwiru oraz 100 mg (jedna tabletka) rytonawiru, przyjmowane jednocześnie i doustnie co 12 godzin przez 5 dni. Co ważne, Pfizer zrzekł się części praw patentowych, a to oznacza, że generyki nowego leku będą mogły być produkowane niemal od razu w fabrykach różnych firm na całym świecie (27). Pod koniec stycznia 2022 roku Europejska Agencja Leków zaleciła przyznanie warunkowego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu Paxlovidu w terapii potwierdzonych zakażeń SARS-CoV-2, niemniej do 30.04.2022 lek ten nie został zamówiony i dostarczony do Polski.

• Poprzednia
• Następna