Doustne leki: nowa nadzieja w walce z SARS-CoV-2 - Molnupirawir (Lagevrio)

Strona 2 z 4

 

Leki na SARS-CoV-2 - Molnupirawir (Lagevrio)

Wśród leków przeciwwirusowych, przetestowanych pod kątem leczenia zakażeń SARS-CoV-2, przez długi czas najbardziej obiecującym wydawał się remdesiwir. Jednak, stosując inny prolek nukleozydowy, jakim jest molnupirawir (MK-4482; EIDD-2801; Ryc. 1), zaobserwowano poprawę u znaczącego odsetka, nie poddawanych hospitalizacji, pacjentów z COVID-19 (3). Ten prolek, będący estrem izopropylowym, jest metabolizowany w organizmie do β-D-N4-hydroksycytydyny (NHC; EIDD-1931) (4,5), która jest przede wszystkim mimetykiem cytydyny (C), chociaż jej struktura przestrzenna pozwala również na podstawianie jej zamiast urydyny (U) (6). Umożliwia to efektywne wbudowywanie jej przez wirusową RNA-zależną RNA-polimerazę (RdRp) do potomnej nici replikacyjnej SARS-CoV-2, poprzez łączenie jej z guanidyną (G). Gdy nić zawierająca NHC jest wykorzystywana jako matryca do dalszej replikacja, adenozyna (A) lub guanidyna (G) – ale nie cytydyna (C) lub urydyna (U) – mogą zostać sparowane z NHC, indukując w ten sposób mutagenezę, która będzie powodowała inaktywację wirusa (7). Wstępna ocena kliniczna molnupirawiru pozwoliła na stwierdzenie, iż zmniejsza on o ok. 50% ryzyko hospitalizacji i zgonów wśród pacjentów niehospitalizowanych z łagodną lub umiarkowaną postacią COVID-19. Spowodowało to wcześniejsze zakończenie rekrutacji do badań klinicznych III fazy i aplikowanie o warunkowe użycie (8). Jednak dalsze aktualizacje badań klinicznych MOVe-Out wykazały poprawę u zaledwie nieco ponad 30% obserwowanych pacjentów, co stanowiło znaczny spadek w stosunku do początkowych 50% (9).

Nie zaobserwowano również korelacji pomiędzy stosowaniem tego leku a poprawą kliniczną wśród hospitalizowanych pacjentów z ciężkimi postaciami COVID-19, co spowodowało zakończenie badania MOVe-In (3). Przed przedstawieniem przez firmę Merck danych dotyczących molnupirawiru, grupy badawcze, współpracujące z Emory Institute of Drug Development, wykazały jego działanie in vitro przeciwko SARS-CoV-1, MERS-CoV i SARS-CoV-2 w ludzkich komórkach nabłonka (10, 11). Profile bezpieczeństwa i farmakokinetyczne aspekty działania molnupirawiru były również dokładnie zbadane przed rekrutacją pacjentów do badań klinicznych (12). Lek ten wykazał skuteczność także w walce z zakażeniami SARS-CoV-2 na mysim modelu doświadczalnym, sprawdzając się zarówno w leczeniu przeciwwirusowym, jak i potencjalnej profilaktyce (13). Dostępne dowody naukowe wskazują również, że molnupirawir może zapobiegać rozprzestrzenianiu się koronawirusa w modelu zakażenia u fretek (14). Sugeruje to, że preparat ten może zapobiegać zakażeniu i leczyć łagodne postacie COVID-19 oraz ograniczać przenoszenie SARS-CoV-2 w populacji ludzkiej. Oprócz tych niewątpliwych sukcesów, molnupirawir ma też ważną przewagę nad remdesiwirem. Ten ostatni musi być podawany wyłącznie dożylnie w szpitalu pod kontrolą lekarską, zaś molnupirawir jest formułowany jako tabletka doustna. Teoretycznie powinno to znacznie poprawić jego dystrybucję i dostępność logistyczną, a tym samym ułatwić leczenie. Producenci molnupirawiru mają nadzieję, że podpisanie umów z wytwórcami leków generycznych pozwoli na obniżenie jego ceny (15), ale nadal nie wiadomo, czy to posunięcie będzie wystarczające do ogólnoświatowej poprawy jego dostępności.

Innym nurtującym problemem jest potencjalna toksyczność molnupirawiru. Rodzi się pytanie – czy może on wywoływać również mutagenezę w organizmie pacjenta?. Co prawda wstępne badania kliniczne kwestionowały taką możliwość (10), ale pojawiające się głosy ostrzegają przed możliwą mutagenezą u człowieka, ze względu na powszechne wykorzystywane przez wirusa i gospodarza prekursory DNA i RNA (16). Taka mutageneza może ograniczać się jedynie do podziałów komórki, w których DNA jest stale syntetyzowane pod wpływem działania leku (17). Podobne działania mutagenne zaobserwowano w liniach komórkowych ssaków (17), ale potencjalny wpływ na cały organizm nie został do tej pory zweryfikowany. Ponadto eksperci ostrzegają również przed potencjalną lekoopornością, gdy przy wysokich mianach wirusa podczas infekcji, może zachodzić także wysokie prawdopodobieństwo wystąpienia praktycznie każdej możliwej mutacji. Podczas gdy bezpośrednie mutacje w obrębie genu kodującego RdRp pozostają mało prawdopodobne, presja selekcyjna może skutkować powstawaniem wariantów SARS-CoV-2 o większej tolerancji na molnupirawir (18).

Preparat ten otrzymał warunkowe dopuszczenie do obrotu, wydane przez amerykańską FDA w dniu 23 grudnia 2021, w 7 tygodni po pierwszym zatwierdzeniu go do stosowania jako leku przeciwko COVID-19 na terenie Wielkiej Brytanii. Należy zauważyć, że oba pozwolenia dotyczą wyłącznie dorosłych pacjentów z łagodną lub umiarkowaną postacią COVID-19, a podanie ma mieć miejsce w ciągu pierwszych 5 dni od początku zakażenia (15,19), w dawce czterech kapsułek 200 mg doustnie co 12 godzin przez 5 dni. Pomimo że wyniki badań klinicznych molnupirawiru nie są obecnie spektakularne (9), to użycie tego leku niewątpliwie nadal prowadzi do pacjentów z COVID-19 i może stanowić potencjalnie użyteczną profilaktykę zakażeń SARS-CoV-2. Choć preparat ten wciąż (tj. do 30.04.2022) nie otrzymał formalnej rejestracji Europejskiej Agencji Leków, to Polska zamówiła na początku stycznia tego roku kilkanaście tysięcy dawek tego leku. Jednakże należy wziąć pod uwagę także to, że molnupirawir nie jest obecnie powszechnie dostępny, a do kwalifikacji, by nim leczyć konieczne jest potwierdzone zakażenie SARS-CoV-2, dlatego też osoby z grup ryzyka ciężkiego przebiegu COVID-19 powinny jak najszybciej zgłosić się na test w razie wystąpienia objawów.

• Poprzednia
• Następna