Inhalacje wodorem molekularnym (H₂)

Mechanisms of action of molecular hydrogen

Molecular hydrogen (H2) is the smallest gaseous molecule with high diffusivity through biological membranes, enabling penetration into mitochondria and the cell nucleus [1, 5]. It has a selective antioxidant effect, neutralizing the most reactive oxygen species (ROS), such as the hydroxyl radical (·OH) and the peroxynitrite anion (ONOO– ), without affecting physiological ROS (e.g., NO, H2O2) [1, 5]. Furthermore, H2 inhibits the activity of NADPH oxidase (NOX) and activates the nuclear factor Nrf2 pathway, increasing the expression of antioxidant enzymes (HO‑1, catalase, SOD) [5, 8].

In parallel, H2 exhibits anti-inflammatory effects. It inhibits the production of proinflammatory cytokines (IL-1β, TNF-α, IL-6) and NF-κB, while simultaneously increasing the levels of anti-inflammatory cytokines (IL-4, IL-10, IL-13). It modulates macrophage (and microglia) polarization from the M1 (proinflammatory) to M2 (anti-inflammatory) phenotype. H2 blocks the activation of the NLRP3 inflammasome, limiting the release of IL-1β and TNF-α. Additionally, it inhibits the NF-κB pathway through coupling with Nrf2, which synergistically reduces the inflammatory response [2].

H2 also exhibits cytoprotective (antiapoptotic) effects. In neurological and cardiac models, a reduction in signs of apoptosis (e.g., a decreased Bax/Bcl-2 ratio) is observed, promoting cell survival. Due to its antiradical properties, H2 protects mitochondria and cell membranes from oxidative damage. In summary, H2 exerts multifaceted effects: it neutralizes the most aggressive ROS, enhances endogenous antioxidant defense, and inhibits key inflammatory pathways. These mechanisms have been confirmed in in vitro studies, animal models, and clinical trials [1, 5, 7].

The use of H2 in cardiovascular diseases

Clinical studies suggest a beneficial effect of H2 inhalation in cardiovascular diseases [1, 3, 9]. In a randomized study in patients after sudden cardiac arrest, inhalation of 2% H2 with targeted temperature significantly increased the 90-day survival rate without neurological deficits. Although the improvement in neurological outcome was not statistically significant, the percentage of patients alive without neurological symptoms increased from 21% to 46% in the H2 group. In a pilot study in patients after myocardial infarction (PCI), inhalation of 1.3% H2 for 6 hours daily for 1 week for 6 months was associated with a statistically insignificant improvement in left ventricular function (stroke volume, ejection fraction). Improvement in wall contractility (ACS) was also demonstrated in this subgroup, suggesting the potential of H2 in post-infarction remodeling [1].

Significant effects were also noted in arterial hypertension. In a retrospective observational study (108 patients), an additional 24 weeks of treatment with H2 inhalation significantly reduced systolic and diastolic blood pressure compared to the control group (SBP difference: –7.8 mmHg, 95% CI –9.6 to –6.0; DBP: –2.9 mmHg). In the H2-treated group, the rate of achieving the blood pressure goal (≤ 130/80) was significantly higher (OR = 2.24 after 24 weeks). The frequency of adverse events did not differ between the groups, confirming the good tolerability of H2 therapy [3]. Additionally, H2 improved the lipid profile (by lowering total cholesterol) and insulin sensitivity (HOMA-IR) in a study of diabetics [4].

In this way, they can support the treatment of heart disease: they reduce reperfusion injury after myocardial infarction and cardiac arrest and lower blood pressure in patients with hypertension [3]. However, data are limited, and there are no recommendations from cardiology societies recommending H2 – standard methods include hypothermia during resuscitation (H2), as recommended by the AHA/ERC guidelines. Larger randomized trials are underway to confirm the role of H2 inhalation in cardiology.

The use of H2 in diseases of the nervous system

Inhalacje H2 wykazują obiecujące działanie neuroprotekcyjne [1, 2, 6, 9]. W RCT u pacjentów po udarach niedokrwiennych mózgu jednorazowa sesja inhalacji 3% H2 (1 godz. dwa razy dziennie) zmniejszała stopień uszkodzenia mózgu. Obraz MRI wykazywał mniejszą sygnalizację relatywną (mniejsze ognisko), a poprawie uległy oceny neurologiczne (skala NIHSS) oraz funkcje dnia codziennego (Barthel Index) w porównaniu z kontrolą. Podobny efekt uzyskano u pacjentów z udarem pnia mózgu, gdy H2 podawano doustnie i dożylnie w połączeniu z lekiem edarawonem (rezultaty lepsze niż sam edarawon) [1].

W modelu resuscytacji klinicznej, po zatrzymaniu krążenia (badanie HYBRID I I, J aponia) i nhalacja 2 % H 2 przez 18 h po ROSC zwiększyła przeżywalność w 90. dniu (61% vs 85%), choć pierwotny wynik neurologiczny nie osiągnął istotności. Prasowe dane z trialu wykazały wzrost przeżyć bez uszkodzeń neurologicznych z 21 proc. do 46 proc. przy H2 (pomiary wtórne) [1]. Nie zaobserwowano przy tym żadnych efektów ubocznych ze strony H2.

Badania w chorobach neurodegeneracyjnych przynoszą mieszane wyniki. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi (MCI) picie 300 ml wody nasyconej H2 dziennie przez rok istotnie poprawiło wynik ADAS-Cog u nosicieli allelu APOE4 (w porównaniu z placebo). W prospektywnym badaniu z udziałem chorych na Alzheimera inhalacja 3% H2 przez 6 miesięcy poprawiła wynik ADAS-Cog i obraz nerwowy (DTI) w porównaniu z nieleczonymi, lecz efekt nie utrzymał się po roku.

Natomiast kontrolowane badania w chorobie Parkinsona nie potwierdziły istotnej korzyści: codzienne inhalacje 1,3% H2 przez 4 tygodnie nie zmieniły kluczowych wskaźników objawów, a podobnie suplementacja wodą H2 przez 72 tyg. nie wpływała na przebieg choroby. W badaniach złożonych (H2 + fotobiomodulacja) zaobserwowano poprawę w skali UPDRS, co sugeruje potencjalne korzyści w terapii kombinowanej [1].

Zatem inhalacje mogą chronić mózg przed reperfuzją i oksydacyjnym uszkodzeniem (udar, resuscytacja) [1]. Korzyści w chronicznych neurodegeneracjach wymagają dalszych badań – obecne wyniki są sprzeczne. Warto podkreślić, że zalecenia neurologiczne (AHA/ASA dla udaru, EAN dla Alzheimera itp.) nie obejmują terapii H2, traktując ją jako eksperymentalną.

Zastosowanie H2 w chorobach płuc

Inhalacja H2 jest szczególnie obiecująca w chorobach układu oddechowego [7, 9]. W grupie pacjentów z zaostrzeniem przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) mieszanina H2:O2 poprawiała parametry wentylacyjne i zmniejszała stężenia markerów zapalnych (IL-4, IL-6 ) [7]. W kolejnym badaniu (108 osób z zaostrzeniem POChP) porównano H2:O2 (3 L/min, stosunek 2:1) vs tlen. Grupa z H2 wykazała znacznie lepszą poprawę skali objawów i funkcji oddechowej. Podobnie u chorych z ostrą stenozą krtani podawanie mieszaniny H2:O2 (2:1) przez 15–120 minut poprawiało pracę oddechową – wzrastała siła EMG przepony, zmniejszał się wysiłek oddechowy (skala Borg) i poprawiały parametry oscylometrii płuc [1].

W trakcie pandemii COVID-19 intensywnie badano inhalacje H2. W badaniu RCT z Chin (100 pacjentów z COVID-19) podawano codziennie H2:O2 (stosunek objętości 2:1, przepływ 3 l/min) lub samo O2. Już po 2 dniach grupa otrzymująca H2 wykazała poprawę we wszystkich ocenianych parametrach (ciężkość choroby, duszność, bolesność w klatce, nasycenie O2). Wyniki były na tyle obiecujące, że chińskie wytyczne kliniczne zaleciły inhalację mieszaniną H2:O2 w terapii COVID-19.

U rekonwalescentów po COVID-19, inhalacja H2 poprawiła wymuszoną pojemność życiową płuc (forced vital capacity, FVC) i natężoną objętość wydechową pierwszosekundową (forced expiratory volume in 1 second, FEV1) [7]. Brakuje jednak formalnych rekomendacji European Respiratory Society/American Thoracic Society (ERS/ ATS) [9].

Inhalacje H2 wykazują potencjał w łagodzeniu stanów zapalnych dróg oddechowych i poprawie funkcji oddechowej. W porównaniu do samego tlenu mogą zmniejszać opór przepływu powietrza i obniżać stan zapalny. Na razie brak jest formalnych zaleceń towarzystw pulmonologicznych dotyczących H2; terapia ta jest zalecana głównie w badaniach klinicznych lub krajowych wytycznych chińskich (COVID-19).

Zastosowanie H2 w chorobach przewlekłych i metabolicznych

Terapia inhalacyjna wodorem wykazuje potencjał także w przewlekłych chorobach metabolicznych. W dużym retrospektywnym badaniu diabetyków typu 2 (1088 pacjentów) dodanie 6-miesięcznej inhalacji H2 do konwencjonalnego leczenia cukrzycy istotnie poprawiło kontrolę glikemii. W grupie z H2 średni spadek HbA1c wyniósł –0,94% (vs –0,46% w grupie kontrolnej), spadek glikemii na czczo (FPG) był większy (–22,7 vs –11,7 mg/dL), a także poprawił się profil lipidowy (cholesterol całkowity Δ–12,9 vs –4,4 mg/dL) i wrażliwość insulinowa (HOMA-IR: –0,76 vs –0,17). Co ważne, pacjenci otrzymujący H2 mieli niższy odsetek działań niepożądanych (np. hipoglikemie, dolegliwości żołądkowo- jelitowe) [4]. Wyniki te sugerują, że H2 inhalacje mogą dodatkowo wspomagać kontrolę glikemii i metabolizmu u osób z cukrzycą. Podobne obserwacje pośrednie mówią o korzyściach w zespole metabolicznym – zmniejszeniu stanu zapalnego i stresu oksydacyjnego, choć dane kliniczne są jeszcze ograniczone.

Warto także wymienić ostrzeżenie, że choroby przewlekłe różnego typu (reumatyczne, autoimmunologiczne, wątrobowe) mogą teoretycznie zyskać na efektach przeciwwolnorodnikowych H2, jednak brakuje dużych badań klinicznych potwierdzających skuteczność inhalacji H2 w tych wskazaniach. Ogólnie, inhalacje H2 w chorobach przewlekłych mają korzystny profil działania na markery stanu zapalnego i oksydacyjnego, ale wymagane są dalsze badania, by wypracować rekomendacje terapeutyczne.

Bezpieczeństwo i tolerancja

W literaturze podkreśla się wyjątkowo dobry profil bezpieczeństwa inhalacji H2. Badania toksykologiczne i kliniczne potwierdzają, że H2 n ie w ykazuje t ypowej toksyczności innych gazów (nie wiąże się z hemoglobiną) i nie zaburza istotnie parametrów fizjologicznych. W eksperymentach u ludzi stwierdzono, że oddychanie mieszanką 3% H2 przez 30 minut nie zmieniało znacząco parametrów układu krążenia czy gazometrii. Poziomy terapeutyczne H2 są utrzymywane zwykle w granicach 1–4% (objętościowo) w mieszaninie z tlenem lub powietrzem, co jest bezpieczne pod względem wybuchowo-zapalnym (granica samozapłonu H2 w powietrzu wynosi ok. 4 proc.). W praktyce komercyjnej stosuje się systemy produkujące mieszanki zawierające do 66% H2: 33% O2 (np. generatory kliniczne), przy przepływie zapewniającym stężenie poniżej granicy zapłonu [1].

Dotychczasowe próby kliniczne nie donoszą o istotnych działaniach niepożądanych inhalacji H2. W wielu badaniach zebrano jedynie pojedyncze zgłoszenia (np. uczucie ciepła, łagodny niepokój), nie różniące się statystycznie od grupy kontrolnej [4]. U pacjentów z nadciśnieniem lub cukrzycą, często starszych i przyjmujących wiele leków, odsetek działań niepożądanych w grupie H2 był porównywalny do grupy otrzymującej standardowe leczenie [3]. Nie zaobserwowano natomiast przeciwwskazań narządowych ani wpływu na ciążę – choć badania w ciąży nie są znane, to teoretycznie niskie stężenia H2 nie powinny być szkodliwe. Główną barierą bezpieczeństwa jest konieczność kontroli stężenia i eliminacji zapłonu: urządzenia do inhalacji H2 są konstruowane tak, by zapobiegać przepływom powyżej 4–5% i iskrzeniu. Podsumowując, inhalacje H2 są dobrze tolerowane w badanych populacjach, a toksyczność niemal nie istnieje przy standardowych protokołach [1].

Formy aplikacji H2

W praktyce klinicznej dominuje inhalacja gazowa wodoru. Najczęściej stosuje się małe stężenia H2 (1–4%) w mieszaninie z tlenem lub powietrzem, podawane przez maski lub nosowe kaniule. Niektóre urządzenia (jak eksperymentalne generatory medyczne) wytwarzają mieszankę 66% H2: 33% O2 pod ciśnieniem, która następnie jest rozcieńczana przepływem do bezpiecznego stężenia (np. 2–3% H2). Inhalatory domowe zwykle produkują bezpośrednio gaz H2 (lub H2:O2 w stosunku 2:1) z czystych elektrolizerów, tak aby użytkownik nie osiągał poziomu zapłonu. W literaturze często podaje się zakres 1–4% H2, ponieważ jest to bezpieczny pułap przeciwzapalny. Stężenia powyżej 4 proc. (aż do kilkudziesięciu procent, jak w nurkowaniu do 500 m) były badane w kontekście czysto naukowym lub w zastosowaniach dekompresyjnych, ale nie stanowią standardowej terapii [1].

Inne formy podania, choć spotykane, są mniej popularne: podawanie H2 w postaci nasyconej wody (do picia), wlewów dożylnych H2-nasyconego płynu, kąpieli wodnych czy wziewnej terapii drogą oddechową z gazami specjalnymi (np. inhalacja H2 przy dializie). Jednak w kontekście rekreacyjnym lub suplementacyjnym najczęściej mówi się o wodzie H2 (napoje, tabletki) – dla celów medycznych i wygody pacjenta preferuje się właśnie inhalację, która daje szybki wzrost stężenia H2 we krwi i tkankach.

Podsumowanie i wnioski

Inhalacje wodorem molekularnym stanowią obiecującą metodę wspomagania terapii w różnych stanach klinicznych. Badania z ostatnich lat wskazują na potencjalne korzyści w kardiologii (po zawale, w nadciśnieniu), neurologii (udar, resuscytacja, demencje), pulmonologii (astma, POChP, COVID-19) oraz w fizjologii wysiłku (przyspieszona regeneracja). Mechanistyczne działanie wodoru – selektywna neutralizacja ·OH, modulacja Nrf2, zahamowanie NF-κB i NLRP3 – tłumaczy wielokierunkowe efekty kliniczne [2]. Inhalacje H2 w niskich stężeniach (1–4%) są dobrze tolerowane, a dostępne dane o bezpieczeństwie są optymistyczne [1].

Niemniej, należy podkreślić, że większość badań jest wstępna, często o małej wielkości próby lub pilotażowa. Istnieje niewiele wyników z dużych randomizowanych badań z kontrolą placebo. Tam, gdzie efekty są udokumentowane (np. nadciśnienie czy aspekty potreningowe), potrzebne są replikacje w innych ośrodkach. W przypadku chorób serca i mózgu brakuje jednoznacznych wytycznych – terapia wodorem traktowana jest jako eksperyment. Z kolei brak negatywnych skutków ubocznych i łatwość podawania (inhalator H2 w domu) sprawiają, że pacjenci i niektórzy lekarze zainteresowali się nią komercyjnie.

Author:

MDA MARCO MIRMESDAGH