Choroby dziedziczne a jakość życia 2024

Szczegóły: Kategoria: Profilaktyka; Utworzono: 13 sierpień 2023

17238668 xl Praca dotyczy stylu życia i jego modyfikacji wynikających z chorób uwarunkowanych genetycznie u żydów. W populacji Żydów aszkenazyjskich istotne jest testowanie genetyczne osób po 18. roku życia i prowadzenie rejestru opartego na badaniach przesiewowych w celu podejmowania życiowych decyzji, związanych między innymi z prokreacją. Średnie ryzyko życiowe zachorowania na raka piersi u nosicielek mutacji BRCA wynosi (w zależności od zmutowanego genu) 65 – 74 proc., na raka jajnika 12 – 46 proc.

Wśród wielu aspektów życia, w tym tradycji kultury i religii, w populacji Żydów, pochodzenie etniczne jest ściśle związane ze zdrowiem. U Żydów aszkenazyjskich (Aszkenazim), którzy przywędrowali z Bliskiego Wschodu i osiedlili się w Europie, a następnie w Ameryce, częściej występują choroby dziedziczne uwarunkowane genetycznie niż w innych populacjach, np. wśród Żydów sefardyjskich, zamieszkujących Półwysep Iberyjski.

Efekt założyciela

Przyczyną tego zjawiska jest „efekt założyciela”. Oznacza to wystąpienie uszkodzeń (mutacji) genów w odcinkach DNA, mało podatnych na zmiany w homogennej izolowanej populacji. Tych kilka charakterystycznych uszkodzeń genów dotyczy ponad 90 proc. nosicieli mutacji. Rozprzestrzeniają się one w potomstwie człowieka, u którego po raz pierwszy wystąpiły – założyciela.

Od roku 2006 w Izraelu uruchomiono Genetyczną Bazę Danych Narodowych i Etnicznych, aby porównać zmiany genetyczne wśród różnych populacji zamieszkujących w Izraelu. Najczęściej zmiany genetyczne stwierdzono u Żydów, najrzadziej u Arabów.

Inna Genetyczna Baza Danych obejmuje badania genetyczne u Żydów aszkenazyjskich w Izraelu, Holandii i Grecji. W roku 2018 odnotowano 168 aszkenazyjskich nosicieli mutacji w 128 różnych genach. Rejestr ten ukierunkowany jest na badania przesiewowe pod kątem rozrodczym, w celu podejmowania decyzji dotyczących rozrodczości i modyfikacji stylu życia, wpływającego na przebieg choroby [6]. Jest to zgodne z Dor Yeshorim – poradnictwem genetycznym przedmałżeńskim umożliwiającym zmniejszenie zachorowalności na choroby dziedziczne wśród Żydów. Ten program testowania jest jednak dyskutowany, ponieważ może być związany ze stygmatyzacją nosicieli zmutowanych genów.

Lista chorób dziedzicznych u Żydów aszkenazyjskich jest szeroka. Zawiera choroby stwierdzane już przy urodzeniu lub we wczesnym dzieciństwie, np. choroba Tay-Sachsa (z upośledzeniem wzroku, słuchu i niedorozwojem umysłowym) lub Gauchera (z odkładaniem pewnych substancji w różnych organach), a niekiedy diagnozowana jest w wieku młodzieńczym lub dojrzałym choroba Crohna – wrzodziejące zapalenie jelit.

Mutacje w genach supresorowych

Jednakże niezwykle istotne są nowotwory złośliwe rozwijające się u Żydów aszkenazyjskich. Przyczyną ich są mutacje w genach supresorowych (przeciwnowotworowych). Szeroko poznane są geny BRCA (breast cancer). Białka kodowane przez te geny odgrywają ważną rolę w naprawie uszkodzeń powstających w DNA; brak ich prawidłowej aktywności może być przyczyną rozwoju wielu nowotworów złośliwych, w tym raka piersi i jajnika u kobiet, raka trzustki i gruczołu krokowego oraz raka piersi u mężczyzn [9]. Według metaanalizy wymienionych autorów skumulowane średnie ryzyko życiowe zachorowania na raka piersi u nosicielek mutacji BRCA wynosi (w zależności od zmutowanego genu) 65 – 74 proc., na raka jajnika 12 – 46 proc.

Wśród innych nowotworów złośliwych u Żydów aszkenazyjskich częsty jest niepolipowaty rak jelita grubego, spowodowany uszkodzeniami w genach związanych również z naprawą uszkodzonego DNA, znany jako Zespół Lyncha (od nazwiska lekarza, który opisał go po raz pierwszy w latach 60.). U około 40 – 60 proc. nosicieli tych zmutowanych genów rozwija się rak jelita grubego, ale również inne nowotwory złośliwe: układu moczowego, przewodów żółciowych, mózgu, piersi, jajnika, macicy.

Na całym świecie prowadzi się badania mające na celu profilaktykę w rozwoju nowotworów złośliwych. Skuteczną strategią oceny ryzyka zachorowania jest testowanie genetyczne określonych uszkodzeń genów. Opiera się ono na wywiadzie rodzinnym, oceniającym liczbę osób, które zachorowały w rodzinie i stopień ich pokrewieństwa, wiek oraz na pochodzeniu – z Żydów aszkenazyjskich. Według Chetrit i wsp. kobiety Żydówki aszkenazyjskie zdefiniowano jako urodzone w Europie, Ameryce lub Izraelu, jeśli przynajmniej jeden z ich rodziców pochodził z Europy/Ameryki. Największy światowy rejestr kobiet nosicielek mutacji genów BRCA opracowano w Szczecinie. Obejmuje on 4500 nosicielek mutacji w genach BRCA.

Testowanie genetyczne

Zalecenia dotyczące idealnego czasu testowania genetycznego są niezwykle istotne. Test można przeprowadzać na różnym materiale biologicznym: z komórek krwi, śliny lub wymazu z jamy ustnej. Poza tym badanie oparte jest też na świadomej zgodzie osoby testowanej; dotyczy wieku. Ogólnie powinno się brać pod uwagę wiek zachorowania najmłodszych nosicieli nieprawidłowych genów – ryzyko to rośnie w czasie trzeciej i czwartej dekady życia.

Amerykańskie Kolegium Położników i Ginekologów zaleca dokonywanie testu po 21. roku życia [16]. Zaleceniem różnych grup badawczych, w tym prawa izraelskiego, jest testowanie genetyczne osób powyżej 18. r. życia, nawet w przypadkach wysokiego ryzyka rozwoju raka.

Testowanie młodych kobiet niesie za sobą decyzje osobiste: stres związany z reprodukcją, poczucie niższej wartości, zakłócenie relacji rodzinnych. Poza tym w wieku < 21 lat nie rozwijają się nowotwory złośliwe – jest to więc również brak korzyści medycznej. Podobne są opinie rodziców – nosicieli niesprawnych genów.

Stwierdzono, że pewne zachowania życiowe lub modyfikacja stylu życia mogą wpływać na rozwój nowotworów złośliwych u nosicielu zmutowanych genów. Antykoncepcja hormonalna stosowana przez 3 – 6 lat zmniejsza ryzyko rozwoju raka jajnika u nosicielek mutacji BRCA, ale stosowanie jej przed 20. rokiem życia powoduje wzrost ryzyka rozwoju raka piersi. Dane te są jednak kontrowersyjne i wymagają dalszych badań.

Rodność jest protekcyjna w rozwoju raka piersi u nosicielek zmutowanego BRCA. Ryzyko rozwoju raka jajnika u tych kobiet, które urodziły dwoje dzieci obniża się statystycznie znamiennie z kolejną ciążą. Dłuższe karmienie piersią niż 12 m-cy obniża ryzyko rozwoju raka jajnika o 38 – 50 proc. u nosicielek niesprawnego genu BRCA. Dane o protekcyjnym obniżeniu rozwoju raka piersi są sprzeczne.

Podsumowanie

Poza opisanymi modyfikacjami stylu życia u nosicielek zmutowanych genów, rekomendowane są badania wykrywające wcześnie rozwijające się zmiany nowotworowe. Należą do nich takie badania specjalistyczne jak: badanie piersi (mammografia), badanie ultrasonograficzne i tomograficzne dla wykrycia raka jajnika lub też endoskopowe badanie jelita grubego.

Inne metody prewencyjne, polegające na chirurgicznym usunięciu zagrożonych narządów (mastektomia, adneksektomia), są zarezerwowane dla specjalistów onkologów.

PIŚMIENNICTWO:

1. Kopelman NM., Stone L., Hernandez DG., et al. High-resolution inference of genetic relationships among Jewish populations. Eur J Hum Genet. 2020; 28(6): 804-814.

2. Ostrer H., Skorecki K. The population genetics of the Jewish people. Hum Genet. 2013; 132(2): 119-127.

3. Cox DM., Nelson KL., Clytone M., Collins DL. Hereditary cancer screening: Case reports and review of literature on ten Ashkenazi Jewish founder mutations. Mol Genet Genomic Med. 2018; 6(6): 1236-1242.

4. Tennen RI., Laskey SB., Koelsch BL., et al. Identifying Ashkenazi Jewish BRCA1/2 founder variants in individuals who do not self-report Jewish ancestry. Sci Rep. 2020; 10(1): 7669.

5. Zlotogora J., Patrinos GP. The Israeli National Genetic database: a 10-year experience. Human Genomics. 2017; 11:5, https://doi.org/10.1186/s40246-017-0100-z.

6. Zlotogora J., Patrinos GP., Meiner V. Ashkenazi Jewish genomic variants: integrating data from the Israeli National Genetic Database and gnomAD. Genet Med. 2018; 20(8): 867-871.

7. Zeevi DA., Chung WK., Levi CH., et al. Recommendation of premarital genetic screening in the Syrian Jewish community based on mutation carrier frequencies within Syrian Jewish cohorts. Mol Genet Genomic Med. 2021; 9(8): e1756. doi: 10.1002/mgg3.1756.

8. Schiff ER., Frampton M., Semplici F., et al. A new look at familial risk of inflammatory bowel disease in the Ashkenazi Jewish population. Dig Dis Sci. 2018; 63(11): 3049- 3057.

9. Lee MV., Katabathina VS., Bowerson ML., et al. BRCA-associated Cancers: Role of Imaging in Screening, Diagnosis, and Management. Radiographics. 2017; 37(4): 1005-1023.

10. Narod SA. Which Genes for Hereditary Breast Cancer?. N Engl J Med 2021; 384:471- 473. doi: 10.1056/NEJMe2035083.

11. Raskin L., Schwenter F., Freytsis M., et al. Characterization of two Ashkenazi Jewish founder mutations in MSH6 gene causing Lynch syndrome. Clin Genet. 2011; 79(6): 512-22. doi: 10.1111/j.1399-0004.2010.01594.x.

12. Cox VL., Saeed Bamashmos AA., Foo WC., et al. Lynch Syndrome: Genomics Update and Imaging Review. Radiographics. 2018; 38(2): 483-499.

13. Paluch-Shimon S., Cardoso F., Sessa C., et al. Prevention and screening in BRCA mutation carriers and other breast/ovarian hereditary cancer syndromes: ESMO Clinical Practice Guidelines for cancer prevention and screening. Ann Oncol. 2016; 27(suppl 5: v103-v110).

14. Chetrit A., Hirsh-Yechezkel G., Ben-David Y., et al. Effect of BRCA1/2 mutations on long-term survival of patients with invasive ovarian cancer: the national Israeli study of ovarian cancer. J Clin Oncol. 2008; 26(1): 20-5.

15. Górski B. Selected aspects of molecular diagnostics of constitutional alterations in BRCA1 and BRCA2 genes associated with increased risk of breast cancer in the Polish population. Hered Cancer Clin Pract. 2006; 4(3): 142-52.

16. American College of Obstetricians and Gynecologists; ACOG Committee on Practice Bulletins-Gynecology; ACOG Committee on Genetics; Society of Gynecologic Oncologists. ACOG Practice Bulletin No. 103: Hereditary breast and ovarian cancer syndrome. Obstet Gynecol. 2009; 113(4): 957-66.

17. http:www.Israel Cancer Association (ICA) 2014, acc.01-01. 2019.

18. Bradbury AR., Patrick-Miller L., Egleston B., et al. Parent opinions regarding the genetic testing of minors for BRCA1/2. J Clin Oncol. 2010; 28(21): 3498-505.

19. Kotsopoulos J., Lubinski J., Gronwald J., et al. Factors influencing ovulation and the risk of ovarian cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Int J Cancer. 2015; 137(5): 1136-46.

20. Grinshpun A., Halpern N., Granit RZ., et al. Phenotypic characteristics of colorectal cancer in BRCA1/2 mutation carriers. Eur J Hum Genet. 2018; 26(3): 382-386.

Autorki:

PROF. DR HAB. N. MED. JANINA MARKOWSKA

Specjalista ginekolog-położnik i ginekolog-onkolog.

MGR PAULINA MARKOWSKA

Hebraista. Ukończyła filologię hebrajską na Uniwersytecie im. Adama Mickiewicza w Poznaniu. Odbywała praktyki w Instytucie Polskim w Tel Awiwie. Zainteresowania dotyczą kultury hebrajskiej, historii narodu żydowskiego – od wydarzeń biblijnych, narodzin judaizmu, przez losy diaspory, przyczyny wygnań i pogromów, przez tragedię Holocaustu, powstanie państwa Izrael, aż do czasów współczesnych.