Abstrakt: Badania kliniczne stanowią kluczowy element prac nad szczepionkami, ponieważ pozwalają one naukowcom ocenić bezpieczeństwo, skuteczność i potencjalne działania niepożądane szczepionek, zanim zostaną one zatwierdzone do użytku publicznego. Badania takie zazwyczaj obejmują kilka faz, a każda z nich ma na celu udzielenie odpowiedzi na órżne pytania dotyczące szczepionki. Stosowanie placebo w badaniach klinicznych, gdy istnieje udowodniona skuteczność leczenia, jest jednym z najczęściej dyskutowanych tematów we współczesnej etyce badawczej. W poniższym artykule omówiono rodzaje i zasady stosowania placebo w badaniach klinicznych dotyczących szczepionek.

Słowa kluczowe: szczepionki, badania kliniczne, placebo, bioetyka

Wielokrotnie w przestrzeni publicznej słyszeć można opinie, jakoby szczepionki nie przechodziły pełnych badań klinicznych. Czy jest to rzeczywiście prawda? Na wstępie zaznaczyć trzeba, iż randomizowane badania kontrolowane (Randomized controlled trials; RCT) stanowią podstawę opracowywania wszystkich nowych leków, w tym także i szczepionek. W badaniach takich, ich uczestnicy są losowo przydzielani do grupy otrzymującej szczepionkę lub placebo, którym jest zazwyczaj roztwór soli fizjologicznej. Ani uczestnicy, ani badacze nie wiedzą, kto otrzymał jaką substancję – co czyni badania „podwójnie zaślepionymi” – i co pomaga wyeliminować potencjalną stronniczość w ocenie uzyskanych wyników [1].

Aby w pełni zrozumieć tę kwestię, należy wiedzieć, że randomizowane, kontrolowane badania kliniczne nie są tylko najlepszą metodą naukową; są one w rzeczywistości wymagane przez obowiązujące przepisy prawne w celu zatwierdzenia leku (szczepionki). Badania takie muszą obejmować:

• „ jasno sprecyzowane cele i metody analizy,
• „ uzasadnione porównanie z grupą kontrolną,
• „ użycie metod minimalizujących stronniczość, takie jak randomizacja i zaślepianie próby,
• „ dobrze zdefiniowane i niezawodne metody oceny odpowiedzi,
• „ odpowiednie sposoby analizy wyników w celu oceny efektów interwencji farmakologicznej [1].

W szczególności, w przypadku szczepionek, agencje regulatorowe, takie jak amerykańska FDA (Food and Drug Administration) oraz europejska EMA (European Medicines Agency), wymagają stosownego progresywnego programu badań klinicznych, który obejmuje:

• „ badania fazy 1, skupiające się na bezpieczeństwie szczepionek (grupa badana 20–100 osób),
• „ badania fazy 2, badające odpowiedź immunologiczną i krótkotrwałe skutki uboczne szczepionek (grupa badana 200–500 osób),
• „ badania fazy 3, również badające odpowiedź immunologiczną i skutki uboczne, ale przeprowadzone w dużych grupach populacyjnych, z udziałem tysięcy uczestników randomizowanych badań kontrolowanych [1].

Badania kontrolne szczepionek przeciwko COVID-19

Powszechnie panującym, lecz błędnym przekonaniem na temat szczepionek, zwłaszcza tych skierowanych przeciwko COVID-19, było to, że wprowadzając je w pośpiechu na rynek pominięto randomizowane badania kontrolowane. Twierdzenie takie bardzo często pojawiało się i pojawia dalej w postach publikowanych zwłaszcza w mediach społecznościowych oraz kręgach sceptycznych wobec szczepień. Jednakże w szczegółowej analizie metodologicznej, opublikowanej w czasopiśmie „Journal of Pediatric Health Care”, szczegółowo zbadano randomizowane badania kontrolowane przeprowadzone dla szczepionek firm Pfizer/BioNTech oraz Moderna, przy użyciu rygorystycznych narzędzi oceny naukowej. Analiza ta pozwoliła definitywnie obalić twierdzenia o braku stosownych badań. Opublikowane w światowej prasie naukowej badania kliniczne spełniły większość kryteriów znajdujących się na liście kontrolnej programu Critical Appraisal Skills Program (CASP), który jest rygorystycznym narzędziem oceny jakości randomizowanych badań kontrolowanych szczepionek. Nieliczne odnotowane ograniczenia wynikały głównie z pilnego harmonogramu narzuconego przez trwającą pandemię COVID-19, a nie z zasadniczych błędów w projekcie samego badania [2].

Chociaż nowe szczepionki do wstępnego zatwierdzenia wymagają pełnych badań kontrolowanych placebo, istnieje kilka konkretnych sytuacji, w których proces testowania może wyglądać nieco inaczej. Dotyczy to zwłaszcza szczepionek przeciwko wirusom grypy i SARS-CoV-2. Patogeny te często mutują, co wymaga regularnej aktualizacji używanych szczepionek. Ponieważ w rygorystycznych wstępnych badaniach klinicznych wykazano, że podstawowe platformy powyższych szczepionek są bezpieczne i skuteczne, coroczne zmiany składu nie wymagają nowych badań kontrolowanych placebo. Zamiast tego aktualizowane szczepionki przeciwko SARS-CoV-2 poddawane są dokładnym testom pod kątem odpowiedzi immunologicznej i monitorowania ich bezpieczeństwa, podobnie jak co roku od lat aktualizowane są szczepionki przeciwko wirusom grypy. Prawdą jest, że podczas sytuacji nadzwyczajnych dotyczących zdrowia publicznego, chociażby takich jak pandemia COVID-19, opracowywanie szczepionek może zostać przyspieszone, ale nie oznacza to pominięcia kroków zapewniających ich bezpieczeństwo.

Zamiast tradycyjnego podejścia sekwencyjnego, w którym każdy etap musi zostać całkowicie ukończony przed rozpoczęciem następnego, można zwiększyć efektywność procesu ich opracowywania poprzez:

• „ równolegle przeprowadzanie faz badań klinicznych (np. faza 2 rozpoczyna się, podczas gdy faza 1 nadal zbiera dane długoterminowe),
• „ rozpoczęcie produkcji w trakcie już trwających testów 3 fazy badań klinicznych,
• „ usprawnienie procesów administracyjnych i przeglądów regulacyjnych,
• „ nadanie priorytetu przeglądowi administracyjnemu uzyskanych danych z badań klinicznych [3].

Wszystko to odbywa się nadal przy zachowaniu kluczowych zasad bezpieczeństwa i protokołów wymaganych dla randomizowanych badań kontrolowanych. Jak opisano powyżej, podejście to z powodzeniem zademonstrowano podczas opracowywania szczepionek przeciwko SARS-CoV-2 podczas pierwszych faz pandemii COVID-19.

Jakie są stosowane rodzaje placebo?

Trzeba też wyraźnie zaznaczyć, iż nie wszystkie placebo są sobie równe – i dzieje się tak nie bez powodu. W badaniach szczepionek naukowcy wykorzystują trzy główne typy grup kontrolnych:

• „ obojętne (prawdziwe) placebo (ang. Inert Placebo) – są to zazwyczaj roztwory soli fizjologicznej niezawierające składników aktywnych. Stanowią one „złoty standard” w testowaniu zupełnie nowych szczepionek lub technologii szczepionek. Tak więc, kiedy testowano pierwsze szczepionki mRNA przeciwko SARS-CoV-2, stosowano kontrolę z użyciem soli fizjologicznej, ponieważ zastosowano przy ich opracowywaniu nowatorską technologię wymagającą możliwie przejrzystych danych dotyczących ich profilu bezpieczeństwa;.
• „ aktywne placebo (ang. Active Placebo) – zawierają pewne składniki szczepionki (takie jak adiuwanty glinowe), ale nie zawierają prawdziwego antygenu indukującego odporność organizmu. Zastosowanie takiego układu badawczego pomaga naukowcom zrozumieć, czy skutki uboczne szczepionki wynikają z podania samego antygenu czy też z innych składników szczepionki;
• „ szczepionki porównawcze (ang. Comparator Vaccines) – czasami naukowcy zamiast obojętnego czy aktywnego placebo wykorzystują już istniejące i zarejestrowane szczepionki jako układy odniesienia (komparatory). Sytuacja taka ma miejsce tylko w bardzo określonych okolicznościach, gdy istnieje już opcja standardowego postępowania i zostały już ustalone wstępne parametry bezpieczeństwa dla nowo opracowywanych szczepionek [4].

Zrozumienie funkcjonowania i stosowania tych różnych grup kontrolnych jest niezbędne, ponieważ każda z nich służy innym celom naukowym. Podczas gdy placebo zawierające sól fizjologiczną pokazuje całkowity efekt szczepionki w porównaniu z brakiem interwencji, aktywne placebo i szczepionki porównawcze pomagają znaleźć odpowiedzi na bardziej szczegółowe pytania:

• „ czy ten nowo użyty składnik szczepionki jest bezpieczny?
• „ czy nowa szczepionka jest co najmniej tak dobra jak ta, która już jest dostępna na rynku? [4].

Wybór i dobór grupy kontrolnej

Wybór i dobór grupy kontrolnej odzwierciedla zarówno istniejącą wiedzę naukową, jak i stosowne zobowiązania etyczne wobec uczestników badania. Kluczowym powodem jest etyka lekarska i naukowa, bowiem kiedy już istnieje bezpieczna i skuteczna szczepionka przeciwko danej chorobie, podawanie uczestnikom badania obojętnego placebo skutecznie pozostawia ich bez ochrony, co powoduje, iż badanie staje się etycznie wątpliwe. Zasada ta została jasno określona w Deklaracji Helsińskiej, która wyznacza wytyczne etyczne dla badań bio-medycznych. W takich przypadkach naukowcy mogą zaproponować alternatywne układy kontrolne – chociażby takie, jak inna już zatwierdzona szczepionka – które następnie organy regulacyjne ocenią pod kątem przydatności. Badania prowadzone w ten sposób są nadal rygorystycznie analizowane przez organy regulacyjne i zaprojektowane tak, aby miały solidne podwaliny statystyczne i zapewniały wiarygodne wyniki niezależnie od rodzaju zastosowanego układu kontrolnego. Dla przykładu: jeśli testowana jest nowa szczepionka przeciwko wirusowi odry, podanie połowie dzieci obojętnego placebo w postaci soli fizjologicznej naraziłoby je na potencjalnie śmiertelną chorobę, pomimo że istnieje już sprawdzona i skuteczna szczepionka. Zamiast tego badacze porównują nowo opracowywaną szczepionkę z obecnym już na rynku standardem szczepionkowym, by udowodnić, że jest co najmniej tak samo bezpieczna i skuteczna (tj. wykazać, że jest równoważna) [5].

Panel ekspertów Światowej Organizacji Zdrowia określił wyraźnie, że istnieją szczególne okoliczności, w których użycie obojętnego placebo pod postacią soli fizjologicznej w badaniach szczepionek jest etyczne i dopuszczalne naukowo, nawet jeśli istnieje już skuteczna szczepionka:

• „ przy określaniu lokalnego obciążenia daną chorobą,
• „ gdy istniejąca szczepionka nie jest odpowiednia lokalnie (co określają czynniki epidemiologiczne lub demograficzne, takie jak koszt szczepionki),
• „ podczas opracowywania szczepionki, która będzie dostępna lokalnie,
• „ podczas badania lokalnego bezpieczeństwa i skuteczności istniejącej już szczepionki [4, 6].

Szczepionki porównawcze

Systematyczny przegląd 24 raportów z badań klinicznych ujawnił, w jaki sposób i dlaczego w nowoczesnych badaniach szczepionek wykorzystywane się szczepionki porównawcze zamiast placebo w postaci soli fizjologicznej. W badaniach szczepionek przeciwko HPV, w których wzięło udział 95 670 uczestników, ze względów naukowych i etycznych dokonano konkretnych wyborów dotyczących grup kontrolnych. Prawie wszyscy uczestnicy grup kontrolnych (48 289 z 48 595; 99 proc. badanych) otrzymywali aktywne preparaty porównawcze zamiast placebo w postaci soli fizjologicznej. Taki wybór prowadzonego projektu badawczego odzwierciedla wówczas kilka kluczowych zasad naukowych i etycznych:

• „ udowodniono uprzednio, że użyte w szczepionkach adiuwanty glinowe są bezpieczne i niezbędne, by szczepionka zadziałała, dlatego też badania skupiły się na składnikach specyficznych dla szczepionek przeciwko HPV;
• „ zastosowanie podobnych adiuwantów w grupie kontrolnej umożliwiło badaczom wyizolowanie działania składników skierowanych przeciwko HPV przy jednoczesnej kontroli znanych efektów adiuwantów;
• „ stosowanie szczepionek porównawczych, chociażby takich jak szczepionki przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, zapewniło rygorystyczną grupę kontrolną (podobny schemat wstrzykiwania, znany profil bezpieczeństwa), zapewniając jednocześnie uczestnikom badania ochronę przed inną chorobą;
• „ tak zaprojektowana konstrukcja badania zapewniała prawidłową randomizację poprzez podobne reakcje w miejscu wstrzyknięcia, zapewniając jednocześnie niezawodne gromadzenie danych [7].

Swego czasu wyrażano też zaniepokojenie odślepieniem badań szczepionek przeciwko COVID-19. Decyzja ta, choć może wydawać się kontrowersyjna, była zgodna z ustalonymi wcześniej zasadami etycznymi. Gdy dostępne dane statystyczne z badań klinicznych wykazały, że szczepionki te są zarówno bezpieczne, jak i skuteczne, badacze stanęli przed etycznym imperatywem zaoferowania szczepionki przeciwko SARS-CoV-2 uczestnikom grupy placebo – z których wielu było pracownikami systemów opieki zdrowotnej, należącymi do grup wysokiego ryzyka. Było to zgodne z zasadą „równoważenia”, obowiązującą w badaniach medycznych. Głosi ona, że gdy istnieją wyraźne dowody na to, że jeden sposób postępowania leczniczego jest lepszy, istnieje etyczny obowiązek zaoferować je wszystkim uczestnikom, zwłaszcza tym, którzy są najbardziej narażeni w danym badaniu. Pokutujące w społeczeństwie twierdzenie, że każda ocena szczepionki musi zawierać obojętne placebo w postaci soli fizjologicznej, otwiera drzwi do niepotrzebnego narażania zdrowia i bezpieczeństwa osób biorących udział w danym badaniu klinicznym. Celowe pozostawianie pacjentów bez leczenia lub niedostatecznego leczenia, gdy istnieje znane leczenie lub szczepionka, z którymi można je porównać, jest krańcowo nieetyczne. Kluczową kwestią jest to, że stosowanie szczepionek porównawczych nie ogranicza monitorowania ich bezpieczeństwa – w rzeczywistości pomaga badaczom lepiej zrozumieć specyficzne działanie nowych składników szczepionek, opierając się na już ustalonych danych dotyczących bezpieczeństwa [8].

Etyczne odstępstwa od zasad

Jeżeli rozważane jest odślepienie badań, naukowcy przeprowadzający testy muszą osiągnąć równowagę etyczną, nadając priorytet szczepieniom osobom o najwyższym ryzyku, jednocześnie zapewniając uczestnikom niższego ryzyka możliwość pozostania w grupach placebo. Podczas badań szczepionek przeciwko COVID-19, po dopuszczeniu szczepionki do stosowania w nagłych przypadkach, uczestnikom grup placebo, należącym do populacji wysokiego ryzyka, zaoferowano możliwość otrzymania szczepionki poza prowadzonym badaniem. Podejście to uwzględniało etyczny obowiązek zapewnienia dostępu do interwencji potencjalnie ratującej życie bezbronnym grupom społecznym, zapewniając, że żadnemu uczestnikowi nie odmówi się terminowej ochrony przed poważną postacią choroby. Aby zachować integralność badania, w wielu badaniach zastosowano projekt „crossover”, umożliwiający uczestnikom grup placebo otrzymanie szczepionki, przy jednoczesnym monitorowaniu w ramach tego samego protokołu badania. Zapewniało to badaczom możliwość dalszego gromadzenia cennych danych na temat długoterminowego bezpieczeństwa i skuteczności w obu grupach. Równoważąc te względy etyczne i naukowe, badania szczepionek przeciwko COVID-19 nie tylko chroniły osoby z grupy wysokiego ryzyka, ale także umożliwiły dalsze badanie skuteczności testowanych preparatów [8].

Badania pomostowe

Rozszerzając zastosowanie już sprawdzonej szczepionki na nowe grupy wiekowe, badacze mogą przeprowadzić „badania pomostowe” (ang. Bridging studies). Porównują one odpowiedź immunologiczną w nowej grupie z odpowiedzią w populacjach, w których wykazano już skuteczność szczepionki. Podejście to jest uzasadnione naukowo i etycznie, ponieważ pozwala uniknąć niepotrzebnego wstrzymywania sprawdzonych szczepionek z grup kontrolnych [9].

Trzeba też wyraźnie podkreślić, iż agencje regulatorowe w poszczególnych krajach czy regionach geograficznych utrzymują wiele sieci nadzoru, zajmujących się skutecznością szczepionek, które kontynuują badania szczepionek po ich zatwierdzeniu i prowadzą bieżący monitoring ich bezpieczeństwa. Stały nadzór po wprowadzeniu szczepionek do obrotu pomaga zapewnić ich bezpieczeństwo i skuteczność w rzeczywistych warunkach w różnych populacjach.

Tak więc jeśli spotkamy się z twierdzeniem, że szczepionki nie są testowane w podwójnie zaślepionych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, należy stanowczo zaznaczyć, iż badania takie nie tylko istnieją, ale są one bezwzględnym wymogiem rejestracji szczepionki.

Chociaż proces taki można w pewnym zakresie dostosowywać do szczególnych okoliczności, takich jak coroczne aktualizacje szczepionek lub sytuacje awaryjne, to podstawowe zaangażowanie w rygorystyczne testy kliniczne nie słabnie. Szczepionki pozostają więc jednym z najdokładniej przetestowanych i monitorowanych sposobów interwencji lekarskiej w historii medycyny.

PIŚMIENNICTWO: 1. André FE, Foulkes MA. A phased approach to clinical testing: criteria for progressing from Phase I to Phase II to Phase III studies. Dev Biol Stand. 1998; 95: 57–60. 2. Hallas D, Spratling R, Fletcher J. Methodological Analysis: Randomized Controlled Trials for Pfizer and Moderna COVID-19 Vaccines. J Pediatr Health Care. 2021; 35 (4): 443–8. doi: 10.1016/j.pedhc.2021.04.001. 3. Bonati M. Restrictions on the use of placebo in new COVID-19 vaccine trials. Eur J Clin Pharmacol. 2022; 78 (1): 147–8. doi: 10.1007/s00228–021–03203-z. 4. Rid A, Saxena A, Baqui AH i wsp. Placebo use in vaccine trials: recommendations of a WHO expert panel. Vaccine. 2014; 32 (37): 4708–12. doi: 10.1016/j. vaccine.2014.04.022. 5. https://www.wma.net/policies-post/wma-declaration-of-helsinki/(dostęp: 28.01.2025). 6. Council for International Organizations of Medical Sciences. International ethical guidelines for biomedical research involving human subjects. Bull Med Ethics. 2002; (182): 17–23. 7. Jørgensen L, Gøtzsche PC, Jefferson T. Benefits and harms of the human papillomavirus (HPV) vaccines: systematic review with meta-analyses of trial data from clinical study reports. Syst Rev. 2020; 9 (1): 43. doi: 10.1186/s13643–019– 0983-y. 8. Singh JA, Kochhar S, Wolff J. Placebo use and unblinding in COVID-19 vaccine trials: recommendations of a WHO Expert Working Group. Nat Med. 2021; 27 (4): 569–70. doi: 10.1038/s41591–021–01299–5. 9. Fritzell B. Bridging studies. Dev Biol Stand. 1998;95:181-8.

 

Autorzy:

DR HAB. N. MED. TOMASZ DZIECIĄTKOWSKI

Katedra i Zakład Mikrobiologii Lekarskiej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, kierownik: prof. dr hab. Hanna Pituch.

Adres do korespondencji: dr hab. Tomasz Dzieciątkowski; ul. Chałubińskiego 5, 02-004 Warszawa; tel./fax. 22 628 27 39; e-mail: Ten adres pocztowy jest chroniony przed spamowaniem. Aby go zobaczyć, konieczne jest włączenie w przeglądarce obsługi JavaScript.

DR N. MED. MAGDALENA SOLARSKA

Apteka szpitalna, Szpital Grochowski im. dr med. Rafała Masztaka w Warszawie. Kierownik: mgr farm. Beata Kulpińska-Wojda

LEK. MICHAŁ GONTKIEWICZ

Oddział Ginekologiczno-Położniczy, Samodzielny Publiczny Zespół Zakładów Opieki Zdrowotnej im. Marszałka Józefa Piłsudskiego w Płońsku. Kierownik: lek. Witold Achciński

 

Artykuł został opublikowany w Nowym Gabinecie Ginekologicznym nr. 1/2025 Spis treści numeru tutaj Numer w wersji papierowej lub elektronicznej można kupić klikając tutaj. Prenumeratę magazynu można zamówić klikając tutaj.