Czerniak w ciąży 2025

Szczegóły: Kategoria: Leczenie; Utworzono: 06 marzec 2025

48549721 s Czerniak jest jednym z najczęstszych nowotworów u młodych dorosłych i cechuje się największą dynamiką wzrostu liczby zachorowań w ostatnich dekadach. W Polsce w latach 1980–2010 liczba ta zwiększyła się niemal trzykrotnie [1, 2]. Standaryzowany współczynnik zachorowalności na czerniaka w Polsce wynosi około 6/100 tys., co odpowiadało w 2021 roku ponad 4000 zachorowaniom rocznie (ponad 1800 u mężczyzn i ponad 2200 u kobiet) [3]. Szczególny wzrost liczby nowych przypadków zachorowania na czerniaka obserwowany jest w grupie młodych kobiet w wieku 20–44 lata – około 35 proc. kobiet chorych na czerniaka jest w wieku rozrodczym [1, 2].

Rokowanie zależy od miejscowego zaawansowania. W analizie 1187 chorych, leczonych w latach 1994–2004 w warszawskim Instytucie Onkologii z powodu czerniaka skóry bez klinicznych cech przerzutów do węzłów chłonnych, przeżycie 5-letnie wyniosło 96 proc. – w grupie pacjentów, u których ognisko pierwotne nie przekraczało 1 mm grubości, a zaledwie 59 proc. – w grupie pacjentów, u których zmiana pierwotna miała ponad 4 mm grubości [4]. Metaanalizy dużych badań klinicznych, przeprowadzonych wśród chorych na czerniaka, wskazują, że płeć żeńska jest niezależnym i korzystnym czynnikiem rokowniczym [5, 6]. Czerniak jest także najczęstszym nowotworem złośliwym u kobiet w ciąży i stanowi około 31 proc. wszystkich nowotworów wykrytych w czasie ciąży [7].

Czerniaki a ciąża

Czerniak związany z ciążą (Pregnancy-Associated Melanoma, PAM) definiowany jest jako nowotwór zdiagnozowany w trakcie ciąży lub w okresie do jednego roku od porodu [8, 9]. Wykrycie tej choroby w trakcie ciąży wymaga zindywidualizowanego podejścia i postępowania w ramach multidyscyplinarnego zespołu, obejmującego: onkologów, ginekologów, radiologów, dermatologów i chirurgów onkologicznych. Dotychczas brak jest sprecyzowanych wytycznych, dotyczących postępowania u kobiet z PAM [10].

W trakcie ciąży obserwowana jest zwiększona aktywność melanocytarna i hiperpigmentacja, które klinicznie manifestują się jako ostuda, kresa czarna oraz ciemnienie narządów płciowych. Zjawiska te związane są ze wzrostem stężenia estrogenów, progesteronu, α oraz β hormonu stymulującego melanocyty oraz β-endorfiny. Brak jest przekonujących dowodów, aby zwiększona aktywność tych hormonów prowadziła do rozwoju czerniaka lub jego progresji [11–14]. Z uwagi na fizjologiczne procesy zachodzące w organizmie w trakcie ciąży, w tym opisane powyżej zmiany dotyczące skóry, konieczne jest prowadzenie nadzoru dermatologicznego w trakcie całej ciąży z oceną dermatoskopową, która może być bezpiecznie wykonywana i pozwala wykryć nowotwór już na bardzo wczesnym etapie [15–17].

Wyniki metaanaliz w kontekście rokowania pacjentek z PAM są sprzeczne [18]. Pojedyncze doniesienia wskazują na gorsze rokowanie czerniaka ciężarnych [19, 20]. Z drugiej jednak strony badania populacyjne z udziałem ponad 6800 młodych kobiet z czerniakiem, w tym 1019 kobiet z PAM, nie wskazują na gorsze rokowanie w tej populacji chorych. Wykazano także, że zachorowanie na czerniaka nie ma wpływu na sam przebieg ciąży ani rozwój płodu, a ciąża nie zwiększa ryzyka nawrotu czerniaka [21].

W przypadku znacznego zaawansowania choroby opisywane są bardzo rzadkie przypadki przerzutów czerniaka do łożyska oraz płodu (czerniak stanowi około 30 proc. przerzutów do łożyska i ponad 58 proc. przerzutów do płodu, jako najczęstszy ze wszystkich nowotworów) [22, 23]. U kobiet z podejrzeniem lub rozpoznaniem PAM w stadium rozsiewu zaleca się wykonanie badań histopatologicznych oraz makroskopowych łożyska. Wykluczenie zajęcia łożyska przez nowotwór pozwala na wykluczenie przerzutów czerniaka do płodu [24]. Jeśli jednak dojdzie do zajęcia łożyska, to należy przeprowadzić szczegółową diagnostykę u noworodka, obejmującą badanie skóry, zdjęcie rentgenowskie klatki piersiowej, badanie ultrasonograficzne brzucha, badania laboratoryjne. U 22 proc. noworodków mogą występować kliniczne objawy choroby, co wiąże się z bardzo niepomyślnym rokowaniem (śmiertelność > 80 proc.) [23].

Diagnostyka i leczenie

Każda podejrzana zmiana skórna u ciężarnej, niezależnie od okresu ciąży, powinna zostać poddana pilnej biopsji wycinającej, w znieczuleniu miejscowym z użyciem lidokainy z niewielkim (1–2 mm) marginesem skóry zdrowej. Zastosowanie epinefryny, jako dodatku do środka znieczulającego w niewielkiej dawce, również uważane jest za bezpieczne [25, 26]. Po uzyskaniu histologicznego potwierdzenia czerniaka, dalsze postępowanie zależy od stadium nowotworu oraz trymestru ciąży [10].

W kolejnym etapie dokonuje się klasyfikacji stopnia zaawansowania czerniaka wg TNM, w skali 0–IV (27). U pacjentek w stadium 0 nie jest wymagana dalsza diagnostyka. U pacjentek w stadium IA diagnostyka opiera się na badaniu klinicznym [28]. W przypadku wszystkich pozostałych pacjentek, u których zdiagnozowano czerniaka w stadium IB-IIC, wymagana jest dalsza ocena pod kątem zajęcia regionalnych węzłów chłonnych (LN) i przerzutów in transit. Niezwykle ważna jest ocena dermoskopowa całej skóry, ze względu na możliwość współistnienia nowotworów złośliwych skóry.

W przypadku zmiany miejscowej, leczenie radykalne obejmuje docięcie blizny (wide local excision, WLE) po ognisku pierwotnym, ale w większości przypadków zabieg ten połączony jest z biopsją węzłów wartowniczych. Zalecane są następujące marginesy radykalnego leczenia zmiany pierwotnej czerniaka (wycięcie blizny po biopsji wycinającej zmiany pierwotnej): czerniak in situ – margines 5 mm, czerniak o grubości ≤ 2 mm – margines 1 cm, czerniak o grubości > 2 mm – margines 2 cm.

Biopsja węzła wartowniczego (BWW) może zostać bezpiecznie przeprowadzona w trakcie ciąży, preferencyjnie w II trymestrze, zgodnie z obowiązującymi wskazaniami.

Do biopsji węzła chłonnego wartowniczego kwalifikują się następujący chore: 1) po biopsji wycinającej z rozpoznaniem czerniaka skóry, potwierdzonym badaniem histopatologicznym, ale nie po szerokim wycięciu ogniska pierwotnego; 2) z grubością nacieku Breslowa ≥ 0, 8 mm lub z (mikro-) owrzodzeniem na powierzchni czerniaka, niezależnie od grubości nacieku; 3) indeksem mitotycznym ≥ 1/mm2 (czerniak, którego ognisko pierwotne sklasyfikowano jako kategoria pT1b-T4b, wg klasyfikacji TNM UICC/AJCC 2010) [29].

Według danych, amerykańskiego Towarzystwa Chirurgii Onkologicznej (SSO, Society of Surgical Oncology), Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO, American Society of Surgical Oncology) oraz Europejskiego Towarzystwa Onkologii Medycznej (ESMO, European Society of Medical Oncology), należy odstąpić od wykonywania biopsji węzła wartowniczego w czerniakach: pT1a o grubości do 0, 8 mm (niemniej należy nadal rozważyć ją przy stwierdzeniu owrzodzenia zmiany pierwotnej); bez klinicznych cech przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych i narządach odległych [27, 29]. W przypadku stwierdzenia mikroprzerzutów do węzłów wartowniczych, uzupełniająca limfadenektomia nie jest obecnie wskazana.

Obecność przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych jest najistotniejszym czynnikiem determinującym rokowanie u chorych na czerniaki skóry. W przypadku potwierdzenia klinicznych przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych konieczne jest wykonanie limfadenektomii, niezależnie od fazy ciąży [28, 30].

Biopsję węzłów wartowniczych należy wykonać jednoczasowo z radykalnym wycięciem blizny po biopsji wycinającej czerniaka. Podczas BWW należy wykorzystywać limfoscyntygrafię przedoperacyjną oraz śródoperacyjną. Zaleca się w tym celu użycie technetu-99m oraz unikanie poddawania niebieskiego barwnika, z uwagi na ryzyko anafilaksji (> 1 proc.) oraz jego potencjalną teratogenność [31, 32].

Istnieje również opcja odroczenia procedury BWW, do czasu rozwiązania ciąży, jeśli rozpoznanie czerniaka postawiono w III trymestrze, z obawy przed wywołaniem przedwczesnego porodu [33, 34]. W trakcie procedury eskpozycja na promieniowanie jest minimalna (5 mGy) i nie wiąże się z ryzykiem wad wrodzonych płodu [35].

Coraz częściej pojawiają się jednak wątpliwości dotyczące zasadności wykonywania BWW i WLE u kobiet w ciąży, z uwagi na brak możliwości zaproponowania im bezpiecznego dla płodu leczenia uzupełniającego. U pacjentek z chorobą pT1b-pT4a (z „czystymi” marginesami) uzasadnione jest rozważenie regularnego obrazowania USG regionalnych węzłów chłonnych w trakcie ciąży i opóźnienia wykonania powyższych procedur do czasu porodu. Za zasadne uznaje się wykonanie BWW u ciężarnych w 1 trymestrze, które w przypadku dodatniego wyniku biopsji są gotowe na przerwanie ciąży i niezwłoczne rozpoczęcie leczenia adjuwantowego [36].

Zgodnie z rekomendacjami, dotyczącymi oceny zaawansowania choroby u pacjentek z PAM, zaleca się obrazowanie przy użyciu ultrasonografii, RTG klatki piersiowej z odpowiednią osłoną oraz rezonansu magnetycznego bez gadolinu [25, 35]. MRI można bezpiecznie wykonać w 2. oraz 3. trymestrze ciąży, a w 1. trymestrze jedynie w razie konieczności [25]. Najnowsze dowody wskazują, że dopuszczalne są również inne techniki radiograficzne (w tym tomografia komputerowa) i badania medycyny nuklearnej z użyciem technetu-99m, ale kontrast jodowy powinien być stosowany tylko wtedy, gdy jest to absolutnie konieczne w celu uzyskania odpowiednich dodatkowych informacji diagnostycznych [35].

Leczenie systemowe

Po zakończonym stagingu, pacjentki z czerniakiem o wyższym stopniu zaawansowania (stadium IIB–IV) wymagają leczenia systemowego. Leczenie nowotworu w czasie ciąży często zobowiązuje lekarzy do modyfikacji standardowych metod leczenia, wyboru mniej inwazyjnych terapii, unikania szkodliwych dla płodu leków, a czasami nawet odroczenia leczenia do okresu poporodowego [37]. Aktualnie standardowym postępowaniem w terapii zaawansowanego czerniaka (stadium IIB–IV) po leczeniu chirurgicznym jest adjuwantowa immunoterapia (inhibitory PD-L1) lub terapia celowana inhibitorami BRAF/MEK (u pacjentów z czerniakiem z dodatnią mutacją BRAFV600). W przypadku choroby uogólnionej wskazane jest zastosowaniem immunoterapii (skojarzonej lub monoterapii), ew. leczenia ukierunkowanego molekularnie. Zasadniczym problemem w stosowaniu tych nowoczesnych leków u pacjentek z PAM jest brak wystarczających danych dotyczących ich bezpieczeństwa. Dotychczas jedynym źródłem wiedzy na temat stosowania tych leków u ciężarnych są badania przedkliniczne oraz pojedyncze opisy przypadków pacjentek, które zdecydowały się kontynuować leczenie w ciąży lub zaszły w ciążę w trakcie terapii [38–41].

Immunoterapia

Immunoterapia nie jest zalecana u pacjentek z PAM. Badania na zwierzętach wykazują zwiększone ryzyko poronień w trakcie stosowania zarówno inhibitorów PD-L1 oraz CLTA-4 [42]. Stosowanie immunoterapii w ciąży może prowadzić do zaburzeń odporności, wad rozwojowych oraz zaburzeń endokrynologicznych płodu [43]). Liczba opisów przypadków użycia tego rodzaju leczenia jest również ograniczona [39–41]. Spośród 7 opisów dotyczących stosowania immunoterapii w trakcie ciąży 4 dotyczyły kobiet, które zaszły w ciąże w trakcie terapii, a w 3 przypadkach leczenie to zostało włączone pilnie w trakcie trwania ciąży. Sześć spośród siedmiu ciąż zakończyło się przedwcześnie (24–33 tc). U czterech niemowląt, z trzech ciąż (jedna para bliźniaków) (42 proc.), wykazano oznaki opóźnienia wzrostu wewnątrzmacicznego, a u jednego przypadku po urodzeniu, stwierdzono przerzuty do łożyska. Jedna ciąża bliźniacza była powikłana zespołem HELLP. U niemowląt nie obserwowano odległych powikłań, a wyniki leczenia u matek były zgodne z oczekiwanymi w przypadku czerniaka w IV stopniu zaawansowania, leczonego immunoterapią [26, 39–41].

Inhibitory BRAF/MEK

Inhibitory BRAF/MEK, podobnie jak immunoterapia, są niezalecane do stosowania u kobiet w ciąży. Spośród inhibitorów BRAF, dabrafenib jest z pewnością teratogenny. W badaniach przedklinicznych wykazano, że wemurafenib ma najkorzystniejszy profil bezpieczeństwa spośród inhibitorów BRAF, ponieważ jego transmisja z matki do płodu jest niewielka [44, 45]. Wszystkie inhibitory MEK są klasyfikowane jako potencjalnie teratogenne. Opublikowano dotychczas jedynie ograniczoną liczbę opisów przypadków dotyczących stosowania terapii ukierunkowanej na BRAF u pacjentek w ciąży. Wszystkie opisy przypadków dotyczyły użycia wemurafenibu. Wykazano, że 4 dzieci urodziło się przedwcześnie (pomiędzy 24 a 36 tygodni), a u jednego, dodatkowo, obserwowano ograniczenie wzrostu płodu. U żadnego niemowlęcia nie wystąpiły odległe powikłania. Przeżycie matek było zgodne z danymi dla czerniaka w stadium IV, leczonego terapią ukierunkowaną na BRAF [45–47]. Przedstawione powyżej opisy przypadków mogą stanowić wskazówkę dla badaczy i wyznaczać kierunek dalszych badań nad najkorzystniejszym leczeniem systemowym kobiet z PAM.

Podsumowanie

Czerniak w ciąży jest problemem złożonym, wymagającym zawsze interdyscyplinarnej opieki oraz zindywidualizowanego podejścia do chorej. Kluczowe jest wykrycie choroby na wczesnym etapie zaawansowania, dlatego nigdy nie można opóźniać wykonania biopsji wycinającej podejrzanej zmiany skóry. Nie ma bezwzględnych dowodów na gorsze rokowanie chorych na czerniaka w ciąży, gdyż jest ono zależne głównie od stopnia zaawansowania. Nie ma przeciwwskazań do zajścia w kolejną ciążę u chorych po leczeniu czerniaka wczesnego. W przypadku czerniaków o wyższym stopniu zaawansowania należy rozważyć okres 2–3 lat antykoncepcji, ze względu na zwiększone ryzyko nawrotu choroby. Należy pamiętać, że czerniak może nawrócić nawet po ponad 10 latach od pierwotnego leczenia oraz zachować szczególną czujność onkologiczną z uwagi na statystycznie zwiększone ryzyko wystąpienia kolejnego niezależnego ogniska czerniaka lub innego nowotworu skóry. Pacjentkę należy poinformować o konieczności stosowania profilaktyki związanej z ekspozycją na promieniowanie ultrafioletowe (tj. unikalnie słońca w godzinach 10–14, stosowanie kremów z filtrem UV, odzieży ochronnej, nakrycia głowy, okularów przeciwsłonecznych z filtrem UV) oraz bezwzględnym zakazie korzystania z solarium.

W przypadku kwalifikacji chorych do leczenia systemowego istnieje obecnie możliwość zabezpieczenia płodności w ramach refundowanego programu Ministerstwa Zdrowia.

Z uwagi na brak jasnych wytycznych, każdy przypadek PAM należy rozważać indywidualnie, uwzględniają preferencję oraz potrzeby ciężarnej. Niezbędne jest prowadzenie dalszych badań w celu wyznaczania nowych kierunków diagnostycznych oraz terapeutycznych czerniaka w ciąży.

PIŚMIENNICTWO:

1. Lens M, Bataille V. Melanoma in relation to reproductive and hormonal factors in women: current review on controversial issues. Cancer Causes Control. 2008;19:437–442.

2. Watson M, Geller AC, Tucker MA, Guy GP Jr, Weinstock MA. Melanoma burden and recent trends among non-Hispanic whites aged 15–49 years, United States. Prev Med. 2016;91:294–298.

3. Wojciechowska U, Didkowska J. Zachorowania i zgony na nowotwory złośliwe w Polsce. Krajowy Rejestr Nowotworów, Narodowy Instytut Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie – Państwowy Instytut Badawczy.

4. Rutkowski P, red. Złośliwe nowotwory skóry. Via Medica; 2014.

5. Joose A, Colette S, Suciu S, et al. Sex is an independent prognostic indicator for survival and relapse/progression-free survival in metastasized stage III to IV melanoma: a pooled analysis of five European Organisation for Research and Treatment of Cancer Randomized Controlled Trials. J Clin Oncol. 2013;31 (18): 2337–2346.

6. Joose A, Collette S, Suciu S, et al. Superior outcome of women with stage I/II cutaneous melanoma: pooled analysis of four European Organisation for Research and Treatment of Cancer Phase III Trials. J Clin Oncol. 2012;30 (18): 2240–2247.

7. Andersson TM, Johansson AL, Fredriksson I, Lambe M. Cancer during pregnancy and the postpartum period: a population-based study. Cancer. 2015;121:2072–2077.

8. Morton SK, Morton AP. Melanoma and pregnancy. Australas J Dermatol. 2017;58:259–267.

9. Davidson TM, Hieken TJ, Glasgow AE, Habermann EB, Yan Y. Pregnancy-associated melanoma: characteristics and outcomes from 2002 to 2020.

10. Zelin E, Conforti C, Giuffrida R, Deinlein T, Di Meo N, Zalaudek I. Melanoma in pregnancy: certainties unborn.

11. Aktürk AS, Bilen N, Bayrämgürler D, Demirsoy EO, Erdogan S, Kiran R. Dermoscopy is a suitable method for the observation of the pregnancy-related changes in melanocytic nevi. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2007;21:1086–1090.

12. Chan MP, Chan MM, Tahan SR. Melanocytic nevi in pregnancy: histologic features and Ki-67 proliferation index. J Cutan Pathol. 2010;37:843–84.

13. Rubegni P, Sbano P, Burroni M, Cevenini G, Bocchi C, Severi FM, et al. Melanocytic skin lesions and pregnancy: digital dermoscopy analysis. Skin Res Technol. 2007;13:143–147.

14. Zampino MR, Corazza M, Costantino D, Mollica G, Virgili A. Are melanocytic nevi influenced by pregnancy? A dermoscopic evaluation. Dermatol Surg. 2006;32:1497–1504.

15. Conforti C, Giuffrida R, Retrosi C, Di Meo N, Zalaudek I. Two controversies confronting dermoscopy or dermatoscopy: nomenclature and results. Clin Dermatol. 2019;37 (5): 597–599.

16. Giuffrida R, Conforti C, Di Meo N, Deinlein T, Guida S, Zalaudek I. Use of noninvasive imaging in the management of skin cancer. Curr Opin Oncol. 2020;32 (2): 98–105.

17. Martins-Costa GM, Bakos R. Total body photography and sequential digital dermoscopy in pregnant women. Dermatol Pract Concept. 2019;9 (2): 126–131.

18. Travers R. Increased thickness of pregnancy-associated melanoma. Br J Dermatol. 1995;132:876–883.

19. Kyrgidis A, Lallas A, Moscarella E, Longo C, Alfano R, Argenziano G. Does pregnancy influence melanoma prognosis? A meta-analysis. Melanoma Res. 2017;27 (4): 289–299.

20. Stensheim H, Møller B, Van Dijk T, Fosså SD. Cause-specific survival for women diagnosed with cancer during pregnancy or lactation: a registry-based cohort study. J Clin Oncol. 2009;27:45–51.

21. Johansson AL, Andersson TM, Plym A, Ullenhag GJ, Møller H, Lambe M. Mortality in women with pregnancy-associated malignant melanoma. J Am Acad Dermatol. 2014;71:1093–1101.

22. Broer N, Buonocore S, Goldberg C, et al. A proposal for the timing of management of patients with melanoma presenting during pregnancy. J Surg Oncol. 2012;106 (1): 36–40.

23. Alexander A, Samlowski WE, Grossman D, et al. Metastatic melanoma in pregnancy: risk of transplacental metastases in the infant. J Clin Oncol. 2003;21 (11): 2179–2186.

24. Altman JF, Lowe L, Redman B, et al. Placental metastasis of maternal melanoma. J Am Acad Dermatol. 2003;49 (6): 1150–1154.

25. American College of Obstetricians and Gynecologists’ Committee on Obstetric Practice. Committee opinion no. 656: guidelines for diagnostic imaging during pregnancy and lactation. Obstet Gynecol. 2016;127:e75–e80.

26. Burotto M, Gormaz JG, Samtani S, Valls N, Silva R, Rojas C, et al. Viable pregnancy in a patient with metastatic melanoma treated with double checkpoint immunotherapy. Semin Oncol. 2018;45:164–169.

27. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Melanoma: Cutaneous v.2.2024.

28. Rutkowski P. Postępowanie diagnostyczno-terapeutyczne u chorych na czerniaki — zalecenia ekspertów. Onkologia w Praktyce Klinicznej. 2022.

29. Rutkowski P, Wysocki PJ, Kozak K, et al. Wytyczne postępowania diagnostycznoterapeutycznego u chorych na czerniaki v.2.2024.

30. Borsari S, Longo C. Melanoma staging. Cutaneous melanoma. Elsevier; 2017:81–90.

31. Still R, Brennecke S. Melanoma in pregnancy. Obstet Med. 2017;10 (3): 107–112.

32. Cragan JD. Teratogen update: methylene blue? Teratology. 1999;60 (1): 42–48.

33. Garbe C, Amaral T, Peris K, i wsp. European consensus-based interdisciplinary guideline for melanoma. Part 1: Diagnostics – Update 2019. Eur J Cancer. 2020;126:141–158.

34. Carter TJ, George C, Harwood C, i wsp. Melanoma in pregnancy: diagnosis and management in early-stage and advanced disease. Eur J Cancer. 2022;166:240–253.

35. El-Sayed Y., Heine R.P., Wharton K.R. Committee Opinion No. 723. Obstet. Gynecol. 132 (3), 786 (2018).

36. Carter T.J., George C., Harwood C., Nathan P. Melanoma in pregnancy: Diagnosis and management in early-stage and advanced disease. Eur. J. Cancer. 166, 240–253 (2022).

37. de Haan J., Vandecaveye V., Han S.N., Van de Vijver K.K., Amant F. Difficulties with diagnosis of malignancies in pregnancy. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 33, 19–32 (2016).

38. Carter T.J., George C., Harwood C., Nathan P. Melanoma in pregnancy: Diagnosis and management in early-stage and advanced disease. Eur. J. Cancer. 2022; 166:240–253.

39. Zhang Y.H., Sun H.X. Immune checkpoint molecules in pregnancy: Focus on regulatory T cells. Eur. J. Immunol. 50, 160–169 (2020).

40. Xu W., Moor R.J., Walpole E.T., Atkinson V.G. Pregnancy with successful foetal and maternal outcome in a melanoma patient treated with nivolumab in the first trimester: Case report and review of the literature. Melanoma Res. 29, 333–337 (2019).

41. Bucheit A.D., Hardy J.T., Szender J.B., Oliva I.C.G. Conception and viable twin pregnancy in a patient with metastatic melanoma while treated with CTLA-4 and PD-1 checkpoint inhibition. Melanoma Res. 30, 423–425 (2020).

42. Ziogas D.C., Diamantopoulos P., Benopoulou O. et al. Prognosis and management of BRAFV600E-mutated pregnancy-associated melanoma. Oncologist (2020).

43. Menzer C., Beedgen B., Rom J. et al. Immunotherapy with ipilimumab plus nivolumab in a stage IV melanoma patient during pregnancy. Eur. J. Cancer. 104, 239–242 (2018).

44. Grunewald S., Jank A. New systemic agents in dermatology with respect to fertility, pregnancy, and lactation. J. Dtsch Dermatol. Ges. 13 (4), 277–290 (2015).

45. Maleka A., Enblad G., Sjörs G., Lindqvist A., Ullenhag G.J. Treatment of metastatic malignant melanoma with vemurafenib during pregnancy. J. Clin. Oncol. 31 (11), e192–e193 (2013).

46. de Haan J., van Thienen J.V., Casaer M. et al. Severe adverse reaction to vemurafenib in a pregnant woman with metastatic melanoma. Case Rep. Oncol. 11 (1), 119–124 (2018).

47. Marcé D., Cornillier H., Denis C., Jonville-Bera A.-P., Machet L. Partial response of metastatic melanoma to BRAF-inhibitor monotherapy in a pregnant patient with no fetal toxicity. Melanoma Res. 29 (4), 446–447 (2019).