Szereg unikatowych cech anatomicznych organizmu kobiety oferuje Wiele potencjalnych dróg podania leków – zarówno w celu uzyskania Działania miejscowego, jak i ogólnoustrojowego. Są to przede wszystkim drogi związane z narządami płciowymi (dopochwowa, do kanału szyjki macicy, wewnątrzmaciczna, do jajowodów oraz do jajników). Podczas gdy podawanie leków drogą dopochwową jest dość powszechne, inne drogi mają – jak dotąd – ograniczone zastosowanie kliniczne.

W niniejszym artykule przedstawiono aktualny stan wiedzy na temat dojajnikowego podania leków, z omówieniem jego potencjału terapeutycznego i ograniczeń. Zrozumienie tych aspektów jest kluczowe dla opracowania nowych strategii leczenia.

Podanie dojajnikowe – skąd wzięła się ta idea?

Dojajnikowe podanie leków jak dotąd pozostaje techniką eksperymentalną, niestosowaną rutynowo. Z nielicznie dostępnych badań większość obejmuje dojajnikowe podanie terapii skierowanych na poprawę ich funkcjonowania (np. stymulacja owulacji, regeneracja rezerwy jajnikowej). Leki te, z wielu powodów (m.in. bariery utrudniającej dotarcie do pęcherzyków jajnikowych czy krótkiego okresu półtrwania w osoczu), mają ograniczoną skuteczność po podaniu ogólnoustrojowym. Wśród zalet tego rozwiązania wymienia się także potencjalną możliwość stosowania niższych dawek leków, co ograniczyć może ich działania niepożądane.

Podanie dojajnikowe – co mówią dotychczasowe badania o możliwych zastosowaniach i skuteczności tego rozwiązania?

Podanie dojajnikowe może potencjalnie znaleźć zastosowanie w terapii przedwczesnej niewydolności jajników, niepłodności, zaburzeń hormonalnych, a także przywróceniu funkcjonowania jajników po przebytej chemioterapii.

Podanie dojajnikowe w przedwczesnej niewydolności jajników

O przedwczesnej niewydolności jajników (PNJ) mówi się, kiedy ich funkcja zaczyna wygasać przed ukończeniem przez kobietę 40. roku życia. Zespół badaczy z Uniwersytetu Illinois w Chicago zastosował innowacyjną technikę dojajnikowego podania autologicznych mezenchymalnych komórek macierzystych, pochodzących ze szpiku kostnego w pilotażowym badaniu klinicznym u kobiet z tą dolegliwością. Po przeszczepieniu, u pacjentek zaobserwowano szereg korzystnych efektów [1]:

• „ w przezpochwowych badaniach ultrasonograficznych stwierdzono wzrost objętości leczonych jajników o około 50 proc. w porównaniu z przeciwległymi jajnikami kontrolnymi; efekt ten utrzymywał się do końca trwania rocznej obserwacji,
• „ stężenie estrogenów w surowicy wzrosło o około 150 proc. w porównaniu z wartościami przedoperacyjnymi,
• „ u każdej pacjentki poddanej przeszczepowi wystąpił epizod miesiączki i złagodzenie dolegliwości związanych z menopauzą, które również utrzymywało się do zakończenia badania.

Zabieg implantacji mezenchymalnych komórek macierzystych, które wszczepiano podczas laparoskopii, był bardzo dobrze tolerowany i nie odnotowano żadnych działań niepożądanych [1].

W przypadku przedwczesnej niewydolności jajników pozytywne efekty w modelu zwierzęcym obserwowano również po dojajnikowym podaniu osocza bogatopłytkowego [2]:

• „ struktura jajników uległa poprawie,
• „ obniżeniu uległa ekspresja genów ANGPT2 i KDR, co sugeruje modulację angiogenezy i procesów zapalnych,
• „ poziom FSH wykazał tendencję spadkową, choć zmiany te nie były statystycznie istotne,
• „ płodność szczurów poddanych leczeniu uległa poprawie w porównaniu do grupy kontrolnej.

Podanie dojajnikowe w leczeniu niepłodności

Grupa tajwańskich badaczy przeprowadziła badanie porównujące dojajnikowe wstrzyknięcia (grupa A) rekombinowanej ludzkiej folikulotropiny (rhFSH) z podaniem podskórnym (grupa B) u kobiet z obniżoną rezerwą jajnikową. Zastosowano kontrolowaną stymulację owulacji zarówno w fazie pęcherzykowej, jak i lutealnej tego samego cyklu jajnikowego (DuoStim): w fazie lutealnej podawano dwiema wspomnianymi drogami 300 j.m. rhFSH, a następnie w obu grupach stosowano podskórne dawki gonadotropiny w celu dalszej stymulacji jajników.

W grupie A:

• „ czas trwania stymulacji był krótszy,
• „ zastosowano niższe dawki gonadotropin,
• „ osiągnięto większą liczbę oocytów, jak również zarodków.

Te wstępne wyniki wskazują, że dojajnikowa stymulacja owulacji może okazać się skuteczniejsza i wydajniejsza niż tradycyjne podejście [3].

Podanie dojajnikowe w zaburzeniach hormonalnych

Szacuje się, że zespół policystycznych jajników (PCOS) dotyczy nawet 10 proc. kobiet w wieku rozrodczym [4]. Pociąga to za sobą ogromne koszty zarówno ekonomiczne (w 2020 r. w USA koszty opieki zdrowotnej związanej z PCOS wyniosły 8 miliardów dolarów [5]), jak i społeczne (zaburzenia płodności, znacznie większe ryzyko innych chorób, w tym cukrzycy typu 2 i zaburzeń psychicznych).

Podanie dojajnikowe ma szansę zmienić obecne schematy leczenia stosowane w PCOS. W niedawno przeprowadzonym badaniu oceniano miejscowe zastosowanie metforminy w postaci nanocząsteczek podanych dojajnikowo. Wyniki wykazały, że postępowanie to dało lepsze efekty terapeutyczne w porównaniu do leczenia doustnego, poprawiając profile hormonalne oraz cechy immunohistochemiczne i histopatologiczne PCOS w modelu zwierzęcym [6].

Badanie to podkreśla, że miejscowe podanie leku umożliwia uzyskanie wysokich, utrzymujących się stężeń leku w miejscu, gdzie interwencja farmakologiczna jest najbardziej potrzebna, eliminując tym samym konieczność stosowania wyższych dawek ogólnoustrojowo, co zmniejsza również ryzyko działań niepożądanych [6]. Metformina, choć jest jednym z najdłużej i najczęściej stosowanych leków, w tym PCOS, nie jest wolna od skutków ubocznych. Do najcięższych zalicza się hepatotoksyczność, anemię złośliwą, ostre zapalenie trzustki czy zaburzenia krzepnięcia. Jednak za nieprzestrzeganie zaleceń lekarskich, a tym samym nieoptymalną skuteczność leczenia, odpowiadają przede wszystkim dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego, które, choć nie są zwykle poważne, znacząco obniżają jakość życia.

Podanie dojajnikowe – przywrócenie funkcji jajników po chemioterapii

W badaniach na zwierzętach wykazano, że terapia komórkami macierzystymi może również poprawiać funkcjonowanie jajników uszkodzonych przez chemioterapię. U szczurów poddanych leczeniu cyklofosfamidem podanie dojajnikowe żelu z ludzkich mezenchymalnych komórek macierzystych pochodzących z pępowiny zaobserwowano [7]:

• „ zwiększoną żywotność komórek ziarnistych jajnika,
• „ normalizację poziomu hormonów odzwierciedlających wydolność jajników (AMH, estradiol, FSH),
• „ zmniejszenie poziomu białka Bax związanego z apoptozą,

„ obniżenie ekspresji genów Hbb-b1 i Gpd1 (co może świadczyć o spadku poziomu stresu i wyrównaniu zaburzeń metabolicznych) oraz zwiększenie ekspresji genu Sirpa (co jest jednym z parametrów normalizacji działania układu odpornościowego).

Podsumowanie

Dojajnikowe podanie leków jest obiecującą, choć wciąż eksperymentalną strategią terapeutyczną, która może znacząco wpłynąć na leczenie zaburzeń funkcji jajników, takich jak przedwczesna niewydolność jajników, niepłodność czy zaburzenia hormonalne. Dotychczasowe badania wskazują, że miejscowe podanie leków lub komórek macierzystych pozwala na uzyskanie wysokich stężeń terapeutycznych w miejscu działania, co zwiększa skuteczność terapii i ogranicza ryzyko działań niepożądanych związanych z podaniem ogólnoustrojowym. W przyszłości dojajnikowe podawanie leków może stać się wartościowym uzupełnieniem standardowych terapii w ginekologii, pod warunkiem przeprowadzenia dalszych badań klinicznych, udoskonalenia metod podania i oceny tej techniki w perspektywie długofalowej.

„ Dojajnikowe podanie leków jest metodą eksperymentalną, która może umożliwiać osiągnięcie wysokich stężeń terapeutycznych w tkance jajnika przy niższych dawkach niż podanie ogólnoustrojowe.

„ Potencjalne zastosowania obejmują:

• leczenie przedwczesnej niewydolności jajników (m.in. MSC, PRP),

• wspomaganie terapii niepłodności poprzez bezpośrednią stymulację owulacji (rhFSH),

• leczenie PCOS z wykorzystaniem miejscowego podania metforminy,

• przywracanie funkcji jajników po chemioterapii (MSC z pępowiny).

„ Badania przedkliniczne i wczesne badania kliniczne wskazują na poprawę parametrów hormonalnych, strukturalnych i funkcjonalnych jajników po zastosowaniu tej metody.

„ Zalety obejmują skrócenie czasu terapii, zmniejszenie dawki leków, redukcję działań niepożądanych i możliwość ukierunkowania leczenia.

„ Konieczne są dalsze, kontrolowane badania kliniczne w celu potwierdzenia bezpieczeństwa, skuteczności i długofalowych efektów tej

PIŚMIENNICTWO: 1. Igboeli P, El Andaloussi A, Sheikh U i wsp. Intraovarian injection of autologous human mesenchymal stem cells increases estrogen production and reduces menopausal symptoms in women with premature ovarian failure: two case reports and a review of the literature. J Med Case Rep. 2020 Jul 18;14 (1): 108. doi: 10.1186/ s13256–020–02426–5. PMID: 32680541; PMCID: PMC7368722. 2. Ahmadian S, Sheshpari S, Pazhang M i wsp. Intra-ovarian injection of platelet-rich plasma into ovarian tissue promoted rejuvenation in the rat model of premature ovarian insufficiency and restored ovulation rate via angiogenesis modulation. Reprod Biol Endocrinol. 2020 Aug 5;18 (1): 78. doi: 10.1186/s12958–020–00638–4. PMID: 32758249; PMCID: PMC7405361. 3. Hsu CC, Hsu I, Lee LH i wsp. Intraovarian Injection of Recombinant Human Follicle-Stimulating Hormone for Luteal-Phase Ovarian Stimulation during Oocyte Retrieval Is Effective in Women with Impending Ovarian Failure and Diminished Ovarian Reserve. Biomedicines. 2022 Jun 3;10 (6): 1312. doi: 10.3390/ biomedicines10061312. PMID: 35740333; PMCID: PMC9219872. 4. Salari N, Nankali A, Ghanbari A i wsp. Global prevalence of polycystic ovary syndrome in women worldwide: a comprehensive systematic review and metaanalysis. Arch Gynecol Obstet. 2024 Sep; 310 (3): 1303–1314. doi: 10.1007/s00404– 024–07607-x. Epub 2024 Jun 26. PMID: 38922413. 5. Riestenberg C, Jagasia A, Markovic D i wsp. Health Care-Related Economic Burden of Polycystic Ovary Syndrome in the United States: Pregnancy-Related and Long- Term Health Consequences. J Clin Endocrinol Metab. 2022 Jan 18;107 (2): 575–585. doi: 10.1210/clinem/dgab613. PMID: 34546364. 6. Al-Thamarani S, Gad S, Abdel Fattah IO i wsp. Comparative analysis of oral and local intraovarian administration of metformin and nanoparticles (NPs11) in alleviating testosterone-induced polycystic ovary syndrome in rats. Tissue Cell. 2024 Jun; 88:102394. doi: 10.1016/j.tice.2024.102394. Epub 2024 Apr 20. PMID: 38663112. 7. Zhang Y, Li D, Han Y i wsp. Intraovarian injection of 3D-MSC-EVs-ECM gel significantly improved rat ovarian function after chemotherapy. Reprod Biol Endocrinol. 2024 Oct 16;22 (1): 125. doi: 10.1186/s12958–024–01299–3. PMID: 39415205; PMCID: PMC11481453.

DR N. BIOL., MGR FARM. BARBARA BUKOWSKA Magister farmacji i doktor biofizyki z doświadczeniem w pracy za pierwszym stołem, na uczelni i w firmie farmaceutycznej. Obecnie prowadzi własną firmę copywriterską, która pozwala jej łączyć wiedzę medyczną z pasją do pisania. Zajmuje się przygotowywaniem materiałów edukacyjnych, skierowanych do pacjentów oraz specjalistów z branży medycznej i farmaceutycznej, a także tłumaczeniami medycznymi z języka angielskiego.