Inhibitory kinaz tyrozynowych w raku jajnika - przegląd. Kinazy tyrozynowe to enzymy, które przeprowadzają selektywnie fosforylację tyrozyny w cząsteczkach białek. W wyniku tej reakcji powstaje wysokoenergetyczny ATP konieczny do procesów życiowych komórki, takich jak:

• regulacja wzrostu i różnicowania
• kontrola cyklu komórkowego
• regulacja adhezji komórkowej
• sygnalizacja transbłonowa i wewnątrzkomórkowa
• kontrola szlaków metabolicznych.
Kinazy tyrozynowe należą do dwóch grup: transbłonowych kinaz receptorowych i cytoplazmatycznych kinaz niereceptorowych. Transbłonowe kinazy receptorowe przekazują sygnały z domeny zewnątrzkomórkowej do domeny cytoplazmatycznej kinazy tyrozynowej. Wyróżnia się kilka ich podrodzin:
• receptory naskórkowych czynników wzrostu (EGFR)
• receptory płytkowych czynników wzrostu (PDGFR α i β)
• receptory naczyniowo-śródbłonkowych czynników wzrostu (VEGER 1,2,3)
• receptory czynników wzrostu hepatocytów (Met, RON)
• receptory insuliny (IR, IGFR1R).

Inhibitory kinaz tyrozynowych

W nowotworach złośliwych na skutek mutacji w genach lub nadekspresji genów
kodujących kinazy, powstają zaburzenia w przekazie sygnałowania z udziałem kinaz, co prowadzi do proliferacji i niekontrolowanego wzrostu komórek, hamowania apoptozy, promocji angiogenezy i ułatwienia przerzutowania.
Odkryto i zidentyfikowano substancje hamujące funkcję kinaz uczestniczących w nieprawidłowym sygnałowaniu komórek – to inhibitory kinaz.
W złośliwych nowotworach „ginekologicznych” poznano inhibitory kinaz związanych głównie z rakiem jajnika, ale także rakiem endometrium i szyjki macicy. Omówiono inhibitory dotyczące raka jajnika.

RAK JAJNIKA
Jest heterogenną chorobą ze zmianami molekularnymi i genetycznymi z kilkoma podtypami histopatologicznymi. Badania nad zastosowaniem inhibitorów i ich znaczenie wymieniono niżej.

Pazopanib.
Jest inhibitorem receptorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyń VEGFR (vascular endometrial growth factor) i płytkopodobnego czynnika wzrostu i PDGFR (platelet derived growth factor). W badaniu III fazy (AGO-OVAR 16) które objęło 940 chorych na raka jajnika w stopniu II - IV po I -szej linii leczenia chemicznego nie zaobserwowano różnic w OS (overall suroival) między grupą w której stosowano pazopanib a grupą otrzymującą placebo (59.1 m-ca vs 64 m-ce). Używanie pazopanibu wydłużyło czas do progresji - PFS (progression free survival): 19.0 mcy vs 14.5 m-ca dla placebo. U kobiet z Azji (145 kobiet chorych) pazopanib wydłużył również OS.

Sunitynib.
Jest także inhibitorem VEGFR i PDGFR. Badanie II fazy (GOG 254) objęło w większości pacjentki z rakiem jasnokomórkowym jajnika. Spodziewano się, że będzie w tym typie raka tak samo efektywny jak w raku jasnokomórkowym nerki (aprobowany w 2006 r. przez FDA). Jednakże aktywność tego leku w raku jajnika była minimalna, a zdarzenia niepożądane 3 stopnia występowały często i lek ten nie znalazł zastosowania klinicznego.

Nintedanib.
Inhibitor VEGFR, PDGFR, FGFR (fibroblast growth factor receptor), c-kit (protonkogen KIT). Badaniem III fazy objęto 1366 pacjentek z 22 centrów onkologicznych z nawrotowym i opornym na platyny rakiem jajnika w stopniu II B - IV.
Pacjentki leczone były łącznie z chemioterapią I rzutu lub po niej. Nie stwierdzono różnicy w OS (62.0 mce z nintedanib vs 62.8 mca z placebo). Uzyskano istotne wydłużenie mediany PFS w grupie chorych z tzw. niskiego ryzyka (27.1 mca vs 20.8 mce dla placebo).

Cediranib.
To lek hamuje VEGFR, PDGFRβ i c-KIT. Badanie ICON 6 III fazy objęło pacjentki z nawrotowym, wrażliwym na platyny rakiem jajnika, jajowodu i otrzewnej. Zarówno mediana OS (20.3 mcy vs 17.7 mca) jak i PFS (12.6 mcy vs 9.4 mca) uległy istotnemu wydłużeniu u chorych leczonych standardową chemioterapią z cediranibem w porównaniu z leczeniem samą chemioterapią.

Tivozanib.
Jest inhibitorem wszystkich receptorów VEGFR a szczególnie VEGFR 2. W badaniu I fazy wzięło udział 41 pacjentek z zaawansowanym, nawrotowym opornym na platyny rakiem jajnika. Stwierdzono jego dobrą aktywność bez znacznych objawów toksyczności. Obecnie trwa obiecujące badanie II fazy.

Bamcetinib – BGB 324.
Grupa badaczy amerykańskich wykazała, że AXL odgrywa kluczową rolę w oporności na paklitaksel i karboplatynę. Guzy raka jajnika oporne na to leczenie mają wyższą ekspresję AXL niż guzy wrażliwe na I rzutową chemioterapię. Hamowanie AXL za pomocą inhibitora BGB 324 poprawia odpowiedź na chemioterapię poprzez zwiększenie akumulacji leku komórce nowotworowej. Wykazano, że pacjentki z rakiem jajnika i niską ekspresją AXL maja medianę przeżycia 99 mcy, a te z wysoką ekspresją 35.7 mies. (p=0,007). Poza tym czas do progresji u tych z niska ekspresją AXL wynosił 23.9 m-ca a z wysoką 11.3 miesiące (p=0,005). Badanie na modelu in vivo (ksenoprzeszczepy) są obiecujące: BGB 324 znosił oporność na karboplatynę i paklitaksel.

Podsumowanie.
Badania nad inhibitorami kinaz tyrozynowych jako terapii przeciwnowotworowej trwają. Zapewne któryś z tych leków stanie się standardem leczenia również w raku jajnika podobnie jak herceptyna w raku piersi, sorafenib w raku nerki.

Autorzy: Prof. dr. hab. n. med. Janina Markowska, lek. med. Beata Sterlińska-Tulimowska

Cytat: Markowska J, Sterlińska-Tulimowska B. Inhibitory kinaz tyrozynowych w raku jajnika. Przegląd. Nowy Gabinet Ginekologiczny nr. 4/2021 s. 26-27.

Piśmiennictwo.
Chan JK., et al. A phase II evaluation of sunitinib in the treatment of persistent or recurrent clear cell ovarian carcinoma: An NRG Oncology/Gynecologic Oncology Group Study (GOG-254). Gynecol Oncol. 2018; 150(2): 247-252.
Vergote J., et al. Overall survival results of AGO-OVAR16: A phase 3 study of maintenance pazopanib versus placebo in women who have not progressed after first-line chemotherapy for advanced ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2019; 155(2): 186-191.
Kim JW., et al. Pazopanib Maintenance Therapy in East Asian Women With Advanced Epithelial Ovarian Cancer: Results From AGO-OVAR16 and an East Asian Study. Int J Gynecol Cancer. 2018; 28(1): 2-10.
Garcia JG., et al. Anti-angiogenic therapy for ovarian cancer. EJC Suppl. 2020; 15: 77-86.
Katsopodis P., et al. Kinase Inhibitors and Ovarian Cancer. Cancers (Basel). 2019; 11(9): 1357.
Quinn JM., et al. Therapeutic Inhibition of the Receptor Tyrosine Kinase AXL Improves Sensitivity to Platinum and Taxane in Ovarian Cancer. Mol Cancer Ther. 2019; 18(2): 389–398.

 

____________________________
Dowiedz się więcej:

Więcej artykułów w "Nowy Gabinet Ginekologiczny" - zamów prenumeratę lub kup prenumeratę w naszym sklepie.