Streszczenie: Mutacje w genie BRCA1 lub BRCA2 prowadzą one do wystąpienia dziedzicznego zespołu raka piersi i raka jajnika. Szacuje się, że mutacje BRCA1 i BRCA2 identyfikuje się u około 5–10 proc. wszystkich chorych na raka piersi oraz nawet u 20–25 proc. pacjentek z rodzinną historią raka piersi i/lub jajnika. Pacjenci z patogennymi mutacjami w genie BRCA1 lub BRCA2 mają około pięć arzy większe ryzyko zachorowania na raka piersi niż osoby bez takich mutacji. Pomimo ogromnego postępu, jaki dokonał się w ostatnich latach odnośnie diagnostyki zaburzeń genetycznych w onkologii oraz leczeniu raka piersi nadal istnieje wiele kontrowersji odnośnie postępowania z nosicielkami mutacji BRCA. W poniższym artykule pokrótce przedstawiono najbardziej istotne z tych problemów, mając na względzie przede wszystkim aspekty interesujące lekarzy ginekologów i ginekologów-onkologów.
Słowa kluczowe: genetycznie uwarunkowany rak piersi; BRCA1; BRCA2; terapia zastępcza menopauzy, ciąża po raku piersi
Keywords: hereditary breast cancer; BRCA1; BRCA2; hormone replacement therapy; pregnancy after breast cancer
Wprowadzenie
Około 5–10 proc. przypadków raka piersi ma charakter dziedziczny, związany z mutacjami w genach BRCA1 i BRCA2. Kobiety z patogennymi mutacjami w genie BRCA1 lub BRCA2 mają około pięć razy większe ryzyko zachorowania na raka piersi niż osoby bez takich mutacji [1].
W ostatnich latach istotnie wzrosła wśród pacjentów świadomość celowości wykonywania badań genetycznych. Spowodowało to pojawienie się wielu wyzwań związanych z różnymi problemami diagnostyczno-leczniczymi stawianymi wobec lekarzy zajmujących się pacjentkami z mutacjami BRCA1 i BRCA2.
Odrębności profilu biologicznego raka piersi z mutacjami BRCA
Historia rodzinna stanowi istotny czynnik ryzyka w przypadku zachorowania na raka piersi, a około 15–20 proc. przypadków raka piersi w obciążonych rodzinach można wyjaśnić obecnością patogennych wariantów mutacji w genach BRCA1 lub BRCA2. Kobiety z patogennym wariantem mutacji w BRCA1 i BRCA2 mają wysokie życiowe ryzyko zachorowania na raka piersi i jajnika, wynoszące odpowiednio 45–75 proc. i 18–40 proc.
Mutacje w genie BRCA1 lub BRCA2 należą do grupy mutacji w genach supresorowych. Choć pod wieloma względami problemy związane z obecnością mutacji germinalnych BRCA1 i BRCA2 są podobne, to należy pamiętać także, że wiele różni te dwie grupy pacjentek [2].
Niewątpliwie nosicielki mutacji BRCA1 częściej chorują na potrójnie ujemnego raka piersi, częściej obserwuje się w tej grupie zachorowania w młodszym wieku. W przypadku zachorowania na raka hormonozależnego, HER2-ujemnego, częściej rozpoznaje się u nich nowotwory z niskim poziomem receptora estrogenowego, wysokim stopniem złośliwości histologicznej (G3) i wyższym wskaźnikiem proliferacji Ki67 niż u kobiet bez tej mutacji. Wskazuje to na możliwość mniej korzystnego przebiegu choroby nowotworowej [1].
Z kolei nosicielki mutacji BRCA2 zwykle chorują w późniejszym wieku, częściej rozpoznaje się u nich raki z dodatnim statusem receptora estrogenowego, podobnie jak u chorych na sporadyczne raki piersi, co z kolei może przekładać się na lepsze rokowania [1].
Chociaż związek pomiędzy patologicznymi wariantami mutacji w BRCA1 i BRCA2 a ryzykiem raka piersi i jajnika jest dobrze określony. Potencjalny związek tych wariantów z innymi rodzajami nowotworów nie jest tak dobrze ustalony. U osób z mutacją BRCA1 obserwuje się zwiększone ryzyko zachorowania na raka jelita grubego, prostaty i trzustki, a także raka trzonu macicy i szyjki macicy, żołądka, jajowodów oraz czerniaka. Wśród osób z mutacją BRCA2 istnieją dowody na zwiększone ryzyko raka trzustki, raka prostaty i czerniaka [3].
Odrębności w diagnostyce i leczeniu raka piersi z mutacjami BRCA
Poza regularnymi badaniami USG, badaniami mammograficznymi lub rezonansem magnetycznym piersi, kobiety z mutacjami BRCA1 i BRCA2 mogą poddać się operacjom zmniejszającym ryzyko zachorowania na raka piersi i raka jajnika. Zazwyczaj proponuje się w tym wypadku wykonanie obustronnej mastektomii prostej z jednoczasową rekonstrukcją oraz usunięcie jajników i jajowodów [4].
Istnienie mutacji BRCA u chorych na raka piersi może również wpłynąć na wybór leczenia systemowego. Z powodu deficytu naprawy DNA w komórkach z mutacją BRCA pacjenci z tymi mutacjami mogą być bardziej wrażliwi na pewne cytostatyki, zwłaszcza leki oparte na platynie i inhibitory PARP. Otwiera to nowe możliwości dla ukierunkowanych terapii, które mogą zapewniać lepsze wyniki leczenia i mniej skutków ubocznych dla pacjentów. Postęp w identyfikowaniu zaburzeń genetycznych oraz dostępność ukierunkowanych metod leczenia sprawia, że leczenie systemowe chorych na raka piersi obciążonych mutacją BRCA 1 i 2 jest teraz zupełnie inne niż dekadę temu. Niemniej jednak niezbędne są dalsze badania w celu ustalenia jak najlepszych strategii leczenia raka piersi z mutacją BRCA.
Wpływ mutacji BRCA 1/2 na nawrót lokoregionalny raka piersi
Wielu autorów sugeruje, że u nosicielek mutacji BRCA1/BRCA2 częściej obserwuje się wznowę miejscową i/lub raka drugiej piersi w porównaniu z pacjentkami bez mutacji. Porównywano częstość wznowy raka piersi po stronie poddanej wcześniej chirurgicznemu leczeniu oszczędzającemu lub pojawienie się raka drugiej piersi u nosicielek mutacji BRCA1 i BRCA2 oraz u chorych na raki sporadyczne. Badania te konsekwentnie wykazywały zwiększone ryzyko raka drugiej piersi u nosicielek mutacji BRCA [4, 5].
Wysokie ryzyko raka piersi po przeciwnej stronie u nosicielek mutacji BRCA1/BRCA2 musi być brane pod uwagę przy wyborze leczenia chirurgicznego i przemawia za wykonaniem profilaktycznej mastektomii zdrowej piersi. Niejednoznaczne są natomiast wyniki badań dotyczących oceny ryzyka nawrotu raka piersi po tej samej stronie [3, 5]. Wpływ mutacji BRCA 1/2 na przeżycia chorych na raka piersi
Czy mutacje BRCA1 lub BRCA2 są biomarkerami złego rokowania w raku piersi? Na to pytanie nadal nie ma jednoznacznej odpowiedzi [3]. Niektóre badania wykazały, że nosiciele mutacji BRCA 1 i 2, którzy zachorują na raka piersi, mają podobne lub lepsze wyniki w zakresie przeżycia całkowitego (overall survival – OS) niż pacjentki bez mutacji. Inne z kolei wskazują na gorsze wyniki przeżyć całkowitych u pacjentek z mutacją BRCA1 i BRCA2 [1–5].
Dwie duże metaanalizy raportują gorsze wyniki dotyczące długości całkowitego przeżycia zarówno dla BRCA1, jak i BRCA2 w porównaniu do sporadycznego raka piersi, podczas gdy dwie inne duże metaanalizy wykazują krótsze ogólne przeżycie tylko dla pacjentek z mutacją BRCA1, przy podobnych długościach całkowitych przeżyć dla pacjentek z mutacją BRCA2. Jedna metaanaliza raportuje podobne przeżycie dla obu grup [1–5]. Różnice mogą częściowo wynikać z analizy różnych populacji etnicznych (populacja Żydów aszkenazyjskich, populacje europejskie lub populacja azjatycka), stosunkowo małych grup pacjentek z mutacjami, różnic w technikach oznaczania mutacji, typach mutacji, metodach leczenia raka lub długości okresu obserwacji.
Niewątpliwie postęp w leczeniu raka piersi może w istotny sposób wpływać na rokowania pacjentek z mutacjami patogennymi BRCA1 i BRCA2. Ostatnio opublikowano kilka doniesień podkreślających lepszą odpowiedź na chemioterapię przedoperacyjną wśród chorych z mutacjami BRCA1 i BRCA2, co w konsekwencji prowadzi do poprawy wieloletnich przeżyć w tej grupie pacjentek [6].
Hormonalna terapia menopauzy u nosicielek mutacji BRCA
Kobiety, które mają zwiększone ryzyko raka piersi i jajnika z powodu mutacji w genach BRCA1 lub BRCA2, stanowią szczególną grupę w kontekście doradztwa dotyczącego hormonalnej terapii menopauzalnej. Potencjalne zwiększenie już podwyższonego ryzyka zachorowania na raka piersi jest powodem wielu wątpliwości co do prowadzenia HTM w tej grupie. Chociaż dowody na bezpieczeństwo HTM w tej grupie są ograniczone, to uważa się, że może ona być oferowana szczególnie w grupie młodych nosicielek mutacji BRCA, które decydują się na profilaktyczne usunięcie jajników i nie chorowały na raka piersi [7]. HTM jest zasadniczo przeciwwskazana u nosicielek mutacji BRCA1 i BRCA2, które chorowały na raka piersi. Specjalnym przypadkiem jest dopochwowa hormonalna terapia zastępcza w postaci miejscowego stosowania estrogenów. Wiele badań potwierdziło jej skuteczność w leczeniu atrofii pochwy. Jednak autorzy wykazywali też wzrost stężeń estrogenów w surowicy, po ich miejscowym zastosowaniu. Niemniej terapia ultra-niskimi dawkami estrogenów (np. estriol 0,03 mg, 3 aplikacje na tydzień) wydaje się być uzasadniona u kobiet, które mają bardzo nasilone objawy, wynikające z suchości pochwy i atrofii narządów płciowych [8].
Ciąża po leczeniu raka piersi u nosicielek mutacji BRCA
Kobiety będące nosicielkami mutacji BRCA stoją przed wyjątkowymi problemami, związanymi z reprodukcją. Istnieją znaczne luki w wiedzy i błędne przekonania wśród personelu medycznego, dotyczące doradztwa w dziedzinie ochrony płodności. Młode kobiety, które były leczone w związku z rakiem piersi, mają mniejsze szanse na zajście w ciążę, w porównaniu z ogólną populacją i pacjentkami leczonymi z powodu większości innych nowotworów [9].
Obecne wytyczne zalecają ścisłe monitorowanie ciąż u kobiet z historią nowotworu ze względu na wyższe ryzyko powikłań ciążowych, w tym porodów przedwczesnych. Zaleca się oczekiwanie co najmniej 6–12 miesięcy, po zakończeniu chemioterapii lub terapii inhibitorem polimeraz poli (ADP-rybozy) (PARP), przed próbą zajścia w ciążę, ze względu na wyższe ryzyko powikłań ciąży. Nie wykazano, aby w stosunku do kobiet z mutacją BRCA 1 i 2 stosować inne zalecenia.
Wszystkie młode kobiety z diagnozą raka w okresie rozrodczym powinny mieć możliwość dostępu do strategii zachowania płodności przed rozpoczęciem systemowych terapii przeciwnowotworowych [9]. Szczególnie ważne jest to w przypadku nosicielek mutacji BRCA, biorąc pod uwagę potencjalnie zwiększone ryzyko przedwczesnej niewydolności jajników, w porównaniu z osobami w tym samym wieku bez mutacji. W dodatku, pacjentki z mutacją często są kwalifikowane do uzupełniającego leczenia olaparibem przez 12 miesięcy, co dodatkowo wydłuża czas leczenia onkologicznego. W ostatnim czasie opublikowano wyniki międzynarodowego badania obserwacyjnego grupy ponad 4700 nosicielek mutacji BRCA po leczeniu raka piersi. Wykazano w nim, że więcej niż 1 na 5 młodych nosicielek mutacji BRCA decydowało się na zajście w ciążę po leczeniu raka piersi. Przeżycie wolne od choroby wśród tych pacjentek było porównywalne do przeżycia pacjentek, które nie zachodziły w ciążę po leczeniu raka piersi [10]. Nie mniej jednak zaobserwowano różnice między nosicielkami mutacji BRCA1 i BRCA2. W grupie nosicielek wariantów patologicznych mutacji BRCA1 ciąża wydawała się poprawiać rokowania. Pośród nosicielek BRCA2 wykazano możliwy niekorzystny związek między ciążą a czasem przeżycia wolnego od choroby [10]. Dlatego, choć wyniki wykonanej analizy wydają się być pocieszające dla nosicielek mutacji BRCA1, konieczna jest większa ostrożność w przypadku prowadzenia porad dotyczących ryzyka nawrotu raka piersi u nosicielek BRCA2. Prawdopodobnie wyniki kolejnych badań obserwacyjnych mogą dostarczyć dowodów na rozwiązanie tej kwestii.
Podsumowanie
Na podstawie obecnie dostępnej wiedzy uważa się, że status mutacji BRCA nie powinien być uważany za niezależny czynnik prognostyczny w przypadku raka piersi. Podkreśla się jednak, że aby określić wpływ mutacji BRCA1 i BRCA2 na przeżycie całkowite, potrzebne są dalsze badania na większą skalę. Nie ma wątpliwości co do zwiększonego ryzyka zachorowania na raka drugiej piersi wśród chorych z mutacjami BRCA, natomiast nie ma jednoznacznych danych wskazujących na zwiększone ryzyko nawrotu w piersi leczonej oszczędzająco. Opcje leczenia dla pacjentów z dziedzicznymi nowotworami piersi znacząco się poszerzyły w ciągu ostatnich 20 lat. Obejmują one nowe podejście do terapii wczesnego raka oraz poprawiają wyniki leczenia choroby w stadium uogólnionym. Nadal zbyt mało mówi się o możliwościach ochrony płodności u młodych nosicielek mutacji BRCA po leczeniu raka piersi oraz o możliwościach zastosowania hormonalnej terapii menopauzy u nosicielek BRCA po profilaktycznym usunięciu jajników.
| PIŚMIENNICTWO
1. Soenderstrup IMH, Laenkholm AV, Jensen MB i wsp. Clinical and molecular characterization of BRCA-associated breast cancer: results from the DBCG. Acta Oncol. 2018 Jan; 57 (1): 95–101. doi: 10.1080/0284186X.2017.1398415. Epub 2017 Nov 22. PMID: 29164974. 2. Zhu Y, Li Y, Liu W i wsp. Efficacy and safety of treatment regimens for patients with metastatic, locally advanced, or recurrent breast cancer carrying BRCA1/BRCA2 pathogenic variants: A network meta-analysis. Front Oncol. 2023 Feb 14;13:1080297. doi: 10.3389/fonc.2023.1080297. PMID: 36865806; PMCID: PMC9971004. 3. Antunes Meireles P, Fragoso S, Duarte T i wsp. Comparing Prognosis for BRCA1, BRCA2, and Non-BRCA Breast Cancer. Cancers (Basel). 2023 Dec 3;15 (23): 5699. doi: 10.3390/cancers15235699. PMID: 38067403; PMCID: PMC10705326. 4. Zhu Y, Wu J, Zhang C i wsp. BRCA mutations and survival in breast cancer: an updated systematic review and meta-analysis. Oncotarget. 2016 Oct 25;7 (43): 70113–70127. doi: 10.18632/oncotarget.12158. PMID: 27659521; PMCID: PMC5342539. 5. Templeton AJ, Gonzalez LD, Vera-Badillo FE i wsp. Interaction between Hormonal Receptor Status, Age and Survival in Patients with BRCA1/2 Germline Mutations: A Systematic Review and Meta-Regression. PLoS One. 2016 May 5;11 (5): e0154789. doi: 10.1371/journal.pone.0154789. PMID: 27149669; PMCID: PMC4858163. 6. Myers SP, Sevilimedu V, Barrio AV i wsp. Mutational Status is Associated with a Higher Rate of Pathologic Complete Response After Neoadjuvant Chemotherapy in Hormone Receptor-Positive Breast Cancer. Ann Surg Oncol. 2023 Dec; 30 (13): 8412–8418. doi: 10.1245/s10434–023–14319–0. Epub 2023 Oct 5. PMID: 37798552; PMCID: PMC10752194. 7. Gordhandas S, Norquist BM, Pennington KP i wsp. Hormone replacement therapy after risk reducing salpingo-oophorectomy in patients with BRCA1 or BRCA2 mutations; a systematic review of risks and benefits. Gynecol Oncol. 2019 Apr; 153 (1): 192–200. doi: 10.1016/j.ygyno.2018.12.014. Epub 2019 Jan 17. PMID: 30661763. 8. Sourouni M, Kiesel L. Menopausal Hormone Therapy and the Breast: A Review of Clinical Studies. Breast Care (Basel). 2023 Jun; 18 (3): 164–171. doi: 10.1159/000530205. Epub 2023 Mar 17. PMID: 37928811; PMCID: PMC10624058. 9. Kufel-Grabowska J, Łukaszuk K, Błażek M i wsp. Fertility preservation during oncological treatment. Oncol Clin Pract. DOI: 10.5603/OCP.2023.0033. 10. Lambertini M, Blondeaux E, Agostinetto E i wsp. Pregnancy After Breast Cancer in Young BRCA Carriers: An International Hospital-Based Cohort Study. JAMA. 2024 Jan 2;331 (1): 49–59. doi: 10.1001/jama.2023.25463. PMID: 38059899; PMCID: PMC10704340. |
autorzy:
Agnieszka Jagiełło-Gruszfeld
Oddział Chemioterapii. Szpital Grochowski im. dr. med. Rafała Masztaka Sp. z o.o., ul. Grenadierów 51/59, 04-073 Warszawa
Adres do korespondencji: Agnieszka Jagiełło-Gruszfeld, Oddział Chemioterapii. Szpital Grochowski im. dr. med. Rafała Masztaka Sp. z o.o., ul. Gernadierów 51/59, 04-073 Warszawa, e-mail: Ten adres pocztowy jest chroniony przed spamowaniem. Aby go zobaczyć, konieczne jest włączenie w przeglądarce obsługi JavaScript.
Michał Kunkiel
Oddział Chemioterapii. Szpital Grochowski im. dr. med. Rafała Masztaka Sp. z o.o., ul. Grenadierów 51/59, 04-073 Warszawa
Anna Majstrak-Hulewska
Klinika Nowotworów Piersi i Chirurgii Rekonstrukcyjnej, Narodowy Instytut Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie. Państwowy Instytut Badawczy, ul. Roentgena 5, 02-781 Warszawa
Anna Skrzypczyk-Ostaszewicz
Klinika Onkologii. Wojskowy Instytut Medyczny – Państwowy Instytut Badawczy, ul. Szaserów 128, 04-141 Warszawa.
Artykuł został opublikowany w Nowym Gabinecie Ginekologicznym nr. 1/2024
Numer w wersji papierowej można kupić klikająć tutaj.
Prenumeratę magazynu można zamówić klikając tutaj.